ARTÍCULOS ORIGINALES
Recepción: 01 Junio 2020
Aprobación: 01 Junio 2020
Autor de correspondencia: walter.masson@hospitalitaliano.org.ar
Resumen:
Introducción: La hipertrigliceridemia en la diabetes suele ser leve a moderada. Es posible observar pacientes diabéticos con hipertrigliceridemia grave, aunque este aspecto es menos explorado.
Objetivos: En primer lugar, identificar las características clínicas de los pacientes con hipertrigliceridemia
grave y diabetes tipo 2; en segundo lugar, analizar el tratamiento instaurado por el médico en cada caso.
Métodos: Se realizó un
estudio de corte transversal a partir de la historia clínica electrónica. Se incluyeron todos los pacientes > 18 años con diagnóstico de diabetes tipo 2 y una determinación en sangre de triglicéridos
≥ 1000 mg/dl. Se identificaron variables clínicas y de laboratorio. Se analizó la conducta de los médicos tratantes en los 6 meses posteriores al hallazgo lipídico.
Resultados: Se incluyeron
126 pacientes (media de edad: 52 ± 10.8 años; 76.2% de hombres). La mediana de triglicéridos fue 1357 mg/dl (rango
intercuartílico: 1145-1762). Las causas secundarias adicionales de hipertrigliceridemia más frecuentemente encontradas fueron la obesidad (54.8%), el tratamiento con determinados fármacos (11.1%) y la
insuficiencia renal crónica (9.5%). Los pacientes con peor control glucémico (hemoglobina glucosilada)
mostraron niveles más elevados de triglicéridos. Se recomendó realizar actividad física y se derivó a un nutricionista en el 38.9% y 36.5% de los casos, respectivamente. Los
fibratos fueron los fármacos más indicados luego de conocer el resultado de laboratorio. Pocos
pacientes recibieron una combinación de hipolipemiantes o ácidos grasos omega-3.
Conclusión: Nuestro
trabajo mostró que la presencia de hipertrigliceri- demia grave en pacientes con
diabetes tipo 2 es posible. Las medidas terapéuticas instauradas por los médicos fueron insuficientes.
Palabras clave: hipertrigliceridemia, diabetes, obesidad, tratamiento.
Abstract:
Introduction: Hypertriglyceridemia in diabetes is usually mild to moderate. It is
possible to observe diabetic patients with severe hypertriglyceridemia, although it is less explored.
Objectives:
1) to identify the clinical
characteristics of patients with severe
hypertriglyceridemia, and type II diabetes; 2) to analyze the treatment established by the physicians in each case.
Methods: A cross-sectional study was developed
from the electronic medical record. All patients > 18 years with a diagnosis of type II diabetes and a blood determination of triglycerides ≥ 1000 mg / dl were included. Clinical and laboratory
variables were
identified. The behavior of the physicians in the 6 months after the lipid finding was analyzed.
Results: A total of 126 patients were included (mean age 52 ± 10.8 years, men 76.2%). The median triglyceride was 1357 mg/dl (interquartile range 1145-1762). The additional
secondary causes of hypertriglyceridemia most frequently found were obesity (54.8%), the use of drugs (11.1%) and chronic
renal failure (9.5%). Patients with poor glycemic control (HbA1c) showed higher triglyceride levels. Physical activity was recommended, and a nutritionist was referred in 38.9% and 36.5% of patients, respectively. Fibrates were the most indicated drugs after
knowing the laboratory result.
Few patients received lipid-lowering therapy combination or omega-3 fatty acids.
Conclusion: Our work showed that the presence of severe hypertriglyceridemia
in patients with type II diabetes is possible. The therapeutic measures established by the doctors were insufficient.
Keywords: hypertriglyceridemia, diabetes, obesity, treatment.
INTRODUCCIÓN
El aumento en el nivel de triglicéridos (TG) es un patrón lipídico frecuentemente observado en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). Si bien hay varias denominaciones en la literatura, una de las más aceptadas para definir hipertrigliceridemia grave es cuando el nivel de TG supera los 1000 mg/dl.
La hipertrigliceridemia grave es un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria1 y, además, se asocia con mayor riesgo de pancreatitis aguda.2 En la población general, la prevalencia suele ser baja y varía entre el 0.1% y 0.4%.3-5
La hipertrigliceridemia observada en pacientes con DBT2 es frecuentemente leve a moderada. Sin embargo, la gravedad de la dislipidemia está fuertemente relacionada con el control metabólico, la resistencia a la insulina, la obesidad central, la presencia de esteatohepatitis y el sedentarismo. Algunos factores adicionales, como el consumo de alcohol, la insuficiencia renal crónica, ciertos fármacos o el hipotiroidismo, pueden magnificar este patrón lipídico en la población con diabetes. Asimismo, la tendencia de aumento de los TG puede estar influenciada por cierta susceptibilidad genética.
En el contexto de la hipertrigliceridemia, la lipasa pancreática actúa sobre los TG presentes en el páncreas y los convierte en ácidos grasos libres. Cuando sus niveles aumentan por encima de 10 mmol/l (885 mg/dl), la albúmina se satura y los ácidos grasos libres en el páncreas producen una reacción inflamatoria que incrementa el riesgo de pancreatitis aguda.6 Algunos informes sugieren que la diabetes es un marcador de riesgo para presentar pancreatitis en el contexto de hipertrigliceridemia grave.7
La estrategia terapéutica de la hipertrigliceridemia, más aún cuando es grave, representa un verdadero desafío clínico. El tratamiento inicial en los pacientes con hipertrigliceridemia grave se basa en mejorar los hábitos alimentarios, aumentar la actividad física, controlar el peso corporal y corregir todas las causas secundarias.8 En el caso de los pacientes con diabetes, es indispensable optimizar el control metabólico. Más allá de la hipertrigliceridemia, la mayoría de los pacientes con diabetes debe recibir estatinas para disminuir el riesgo cardiovascular. Asimismo, los complementos de ácidos grasos polinsaturados omega-3, los fibratos y, en menor medida, la niacina, constituyen las medidas farmacológicas más frecuentemente utilizadas en este contexto clínico.9-11 Sin embargo, como sucede en otras enfermedades crónicas, se observa un subtratamiento en este grupo de pacientes.12-14
Nuestro grupo de trabajo previamente analizó las características de una población con hipertrigliceridemia grave, en general, y una población con hipertrigliceridemia grave y obesidad, en particular.15,16En este trabajo, focalizamos el análisis en la población con DBT2.
Los objetivos de nuestro trabajo fueron: en primer lugar, identificar las características clínicas de los pacientes con hipertrigliceridemia grave y DBT2; en segundo lugar, analizar el tratamiento instaurado por el médico en cada caso.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio de corte transversal a partir de los datos reunidos en una base de datos secundaria (historia clínica electrónica) que constituye el repositorio único de datos hospitalarios. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de DBT2 y una determinación en sangre de TG ≥ 1000 mg/dl. Se reunió información de las siguientes variables al momento de la medición del perfil lipídico: edad, sexo, antecedente de tabaquismo, hipertensión arterial, índice de masa corporal, tratamiento farmacológico, creatininemia, glucemia, tirotropina (TSH) ultrasensible, colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de alta (HDLc) y de baja densidad (LDLc) y hemoglobina glucosilada (HbA1c). Se obtuvo información sobre los antecedentes de pancreatitis y de enfermedad cardiovascular.
Se analizó la conducta de los médicos tratantes en los 6 meses posteriores al hallazgo de hipertrigliceridemia grave, analizando el esquema terapéutico instaurado, la indicación formal de actividad física y si hubo o no derivación al servicio de nutrición.
En cuanto al análisis estadístico, se exploró la normalidad de las variables. Los datos continuos entre dos grupos se analizaron con la prueba de la t de Student si la distribución de las variables era normal o con la prueba de Mann-Withney si no lo era. El análisis de los datos categóricos se realizó con la prueba de chi al cuadrado. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar o mediana (rango intercuartílico), mientras que las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Se definió estadísticamente significativo un valor de p < 0.05 y se trabajó con pruebas de dos colas. Para el análisis estadístico se utilizó el programa STATA 13 (StataCorp LP, College Station, TX).
El estudio se realizó siguiendo las recomendaciones en investigación médica sugeridas por la Declaración de Helsinki, las guías de buenas prácticas clínicas y las normativas éticas vigentes. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de la institución.
RESULTADOS
Se incluyeron 126 pacientes con hipertrigliceridemia grave (media de edad: 52.0 ± 10.8 años; 76.2% de sexo masculino). El 18.3% y 60.3% de los pacientes fumaba activamente o tenía antecedente de hipertensión arterial, respectivamente. Solo el 12.7% de la población tenía antecedentes cardiovasculares (prevención secundaria). El nivel promedio de TG fue de 1604.6 ± 720.6 mg/dl (mediana: 1357.5 mg/dl; rango intercuartílico: 1145-1762). Las características de la población pueden observarse en la Tabla 1.
Se encontró antecedente de pancreatitis aguda solo en el 2.4% de la población.
En el 66.7% de los pacientes se halló una causa secundaria adicional a la diabetes que justificara la hipertrigliceridemia. Dicho porcentaje fue del 27.8% si excluimos a la obesidad, situación clínica emparentada de manera muy frecuente con la diabetes. Las causas secundarias más frecuentemente encontradas fueron la obesidad (54.8%), el tratamiento con determinados fármacos (11.1%) y la insuficiencia renal crónica (9.5%).
Dentro de los fármacos relacionados con la dislipidemia, las tiazidas (50%), los beta bloqueantes (35.7%) y los corticoides (7.1%) fueron los más frecuentemente hallados. Excepto por el hipotiroidismo, que se observó con más frecuencia en las mujeres, no hubo diferencias en la mayoría de las causas secundarias adicionales encontradas entre ambos sexos. Las causas que podrían magnificar la hipertrigliceridemia en nuestra población pueden observarse en la Tabla 2.
Los pacientes con peor control glucémico (HbA1c) mostraron niveles más elevados de TG (Figura 1).
Entre los pacientes tratados con estatinas (29.4%), los esquemas terapéuticos diarios más utilizados fueron 20 mg de atorvastatina (22.7%), 10 mg de simvastatina (22.7%), 10 mg de atorvastatina (18.2%), 10 mg de rosuvastatina (18.2%) y 5 mg de rosuvastatina (13.6%).
Luego de conocer el resultado de laboratorio se observó una recomendación formal de actividad física en el 38.9% de los pacientes, mientras que se detectó una derivación al servicio de nutrición en el 36.5% de la población.
Los cambios en la prescripción de fármacos con eficacia demostrada en la hipertrigliceridemia, efectuados por los médicos tratantes luego de conocer el valor de TG, pueden observarse en la Figura 2.
*p < 0.001
En la población en la que se indicaron fibratos luego de conocerse el resultado del análisis, los esquemas terapéuticos más prescriptos fueron 200 mg/día de fenofibrato (38.8%), 300 mg/día de fenofibrato (24.1%), 900 mg/día de gemfibrozil (15.4%), 1200 mg/día de gemfibrozil (5.8%) y 400 mg de bezafibrato (5.8%). En 3 pacientes se observó la combinación no recomendada entre gemfibrozil y estatinas.
Pocos pacientes (4.7%) recibieron la indicación de ácidos grasos omega-3; en todos los casos, la dosis prescripta fue la de 1 g/día. Todos los pacientes tratados con ácidos grasos omega-3 recibían concomitantemente fibratos, y uno de ellos, además, estatinas (triple terapia).
DISCUSIÓN
En el presente estudio se han descrito las características clínicas y epidemiológicas de pacientes con DBT2 e hipertrigliceridemia grave, analizando las conductas terapéuticas instauradas por los médicos tratantes ante este cuadro clínico.
La dislipidemia es un factor de riesgo frecuentemente encontrado en los pacientes con diabetes, que afecta aproximadamente al 72% a 85% de los pacientes.17
La dislipidemia característica de la población diabética incluye el aumento en el nivel de TG y el descenso en la concentración de HDLc. Asimismo, se destacan cambios cualitativos en el perfil lipídico: aumento de las partículas de LDL pequeñas y densas, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) muy ricas en TG, dislipidemia posprandial y cambios en la funcionalidad de las partículas de HDL.18,19La resistencia a la insulina parece estar involucrada en los cambios fisiopatológicos de la dislipidemia característica de la diabetes.20
La hipertrigliceridemia asociada con la diabetes suele ser leve a moderada, aunque en algunos casos puede ser grave.21,22La presencia de condiciones genéticas predisponentes o de ciertos factores asociados pueden favorecer el aumento desmedido en el nivel de TG. En nuestro trabajo, la obesidad fue un factor adicional encontrado en una gran proporción de pacientes. Esta situación observada en nuestra población es frecuentemente informada por otros investigadores.23 Sin embargo, otros factores de predisposición, como la insuficiencia renal, el tratamiento con ciertos fármacos, como las tiazidas o los beta bloqueantes, o el hipotiroidismo también se encontraron en nuestro trabajo. A diferencia de otras publicaciones, en nuestro análisis se observó un bajo porcentaje de pacientes en los que el consumo de alcohol se asoció con la hipertrigliceridemia.24 Probablemente, el subregistro en la historia clínica de este hábito en nuestro ámbito podría explicar las diferencias.25,26
Los valores de TG en nuestra población (mediana: 1357.5 mg/dl y media: 1604.6 mg/ dl) fueron más elevados que los de un registro español que, al igual que nuestro trabajo, incluyó sujetos con un nivel de TG > 1000 mg/dl (media: 965 mg/dl).24 En consecuencia, nuestra población representa un grupo selecto de sujetos con DBT2 e hipertrigliceridemia grave.
La subutilización de los fármacos con eficacia demostrada en la prevención cardiovascular, como las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o la aspirina, ha sido previamente informada.27,28Sin embargo, la cantidad de datos sobre el tratamiento hipolipemiante utilizado en el contexto de hipertrigliceridemias graves en pacientes con diabetes es más limitada.
El tratamiento de la hipertrigliceridemia grave tiene como objetivo principal disminuir el valor de los TG a menos de 500 mg/dl, para reducir el riesgo de pancreatitis aguda. Es relevante ajustar el control glucémico y reducir la ingesta de grasas, hidratos de carbono simples y alcohol. Con respecto al control metabólico, en nuestro trabajo, los pacientes con un nivel más elevado de HbA1c mostraron mayores niveles de TG.
En cuanto al tratamiento, se aconseja la utilización de fibratos con el agregado de ácidos grasos omega-3 o sin él. En este último caso, las dosis deben ser adecuadas para lograr un impacto clínicamente relevante (> 4 g/día). Algunos pacientes pueden beneficiarse con una terapia triple (o cuádruple si reciben estatinas) con el agregado de niacina, aunque teniendo en cuenta los resultados negativos de los últimos ensayos clínicos, su uso ha disminuido considerablemente.22,23
Un problema frecuente en este contexto, dadas las posible interacciones farmacológicas, es qué hacer con el uso de estatinas. En pacientes con diabetes, las estatinas han demostrado reducir los eventos vasculares graves en forma significativa, incluidas la mortalidad coronaria y la mortalidad total.29 Sin embargo, un punto que solemos considerar los médicos, cuando pensamos en combinar fibratos con estatinas, son las interacciones farmacológicas. El número de casos de rabdomiólisis comunicados por millón de prescripciones para el gemfibrozil fue de 8.6 en asociación con las estatinas disponibles hoy, mientras que para el fenofibrato esta tasa fue de 0.58, es decir, un riesgo 15 veces menor.30 La seguridad de la combinación de fenofibrato y estatinas también se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados efectuados en pacientes con diabetes. El estudio ACCORD, que comparó la combinación de simvastatina y fenofibrato frente a simvastatina como monoterapia, no mostró diferencias significativas en cuanto a la elevación de la creatinfosfoquinasa (> 10 veces el límite superior normal) en ambos grupos.31 Asimismo, el estudio FIELD no informó casos de rabdomiólisis entre los pacientes tratados con la combinación de fenofibrato y estatinas.32 La razón para que el gemfibrozil produzca mayor riesgo de miopatía que el fenofibrato radica en la diferencia en cuanto a propiedades farmacocinéticas, ya que el gemfibrozil determina un incremento significativo del área bajo la curva de la concentración plasmática de la estatina asociada, mientras que el fenofibrato no ejerce este efecto.33,34
Al igual que el fenofibrato, aunque con menos estudios clínicos y farmacocinéticos que lo avalen, las normas europeas recientes para el tratamiento del paciente diabético han considerado al bezafibrato otra opción terapéutica.35
Otro punto discutible en el tratamiento de estos pacientes es si existe o no un beneficio cardiovascular al agregar fibrato al tratamiento previo con estatinas. Si bien los ensayos grandes que evaluaron esta hipótesis no pudieron demostrar la reducción del riesgo cardiovascular, el análisis de los subgrupos con un patrón de dislipidemia aterogénica (hipertrigliceridemia) arrojaron resultados promisorios.36,37Un gran ensayo en curso aportará información adicional sobre este dilema.38 En nuestro estudio, aproximadamente dos tercios de los pacientes recibieron fibratos luego de conocer el resultado de laboratorio. Sin embargo, el uso de estatinas disminuyó levemente y la combinación de fibratos con estatinas no alcanzó el 25% de los casos. Además, en pocos pacientes se encontró una combinación no recomendada (gemfibrozil- estatinas).
Del mismo modo, se observó una muy baja utilización de ácidos grasos omega-3; además, debe considerarse que se prescribieron dosis inferiores a las recomendadas. Asimismo, menos del 40% de los sujetos recibió una indicación formal para realizar actividad física o fue derivado al servicio de nutrición.
El conocimiento de las características de este escenario clínico particular y las dificultades, las barreras o las limitaciones que los médicos tienen al momento de tratarlas podría mejorar considerablemente el tratamiento de estos pacientes.
CONCLUSIÓN
Nuestro trabajo mostró que la presencia de hipertrigliceridemia grave en pacientes con DBT2 es posible. Además, se encontraron algunas causas secundarias en una proporción considerable de pacientes. Como sucede con otros escenarios en la prevención cardiovascular, las medidas terapéuticas instauradas por parte de los médicos fueron insuficientes.
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Notas de autor
Dr. Walter Masson. E-mail: walter.masson@hospitalitaliano.org.ar
