Introducción

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una condición rara, idiopática, definida por la presencia de inflamación, fibrosis y estenosis de los conductos de la vía biliar intra o extrahepáticos, que genera colestasis crónica y no puede atribuirse a otras causas [1-6]. La CEP fue descrita por primera vez en el año 1924 por Delbet, y desde entonces su etiología continúa siendo desconocida [4,6]; sin embargo, se ha encontrado que existe una fuerte asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y CEP [5,7,8]. Los pacientes con CEP tienen un mayor riesgo de patologías neoplásicas malignas como colangiocarcinoma (CCA), carcinoma hepatocelular (CHC) y cáncer de vesícula biliar, así como cáncer de colon en aquellos con EII concurrente [5,8-12].

Los síntomas suelen ser inespecíficos, dados por dolor abdominal, ictericia, prurito y fatiga, por lo que se deben descartar otro tipo de patologías de la vía biliar de tipo benigno, infeccioso, congénitas e incluso neoplásicas. Existe evidencia de predisposición genética y mecanismos inmunes como componentes involucrados en la enfermedad; no obstante, es un diagnóstico de exclusión que solo se puede dar cuando ya han sido descartadas otras causas como tóxicos, infecciones o EII [6].

La confirmación diagnóstica se basa en un conjunto de alteraciones imagenológicas características en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM). Esta patología crónica finalmente progresa a cirrosis descompensada, hipertensión portal e insuficiencia hepática terminal [12,13]. A la fecha, la CEP no tiene cura, pero hay documentación de manejo farmacológico aprobado. El trasplante hepático es el único tratamiento eficaz reconocido para evitar la progresión de la enfermedad; sin embargo, se informa una tasa de recurrencia postransplante del 20% [13].

Epidemiología

La prevalencia de CEP está estimada entre 0 a 16,2 por 100.000 habitantes, mientras que la incidencia está entre 0 y 1,3 casos por cada 100.000 personas por año [4,14]. Es más frecuente en hombres que en mujeres con una relación de 2:1, generalmente jóvenes, con una edad de inicio entre 25 y 45 años, y con una media de edad de diagnóstico de 40 años [4,9,15]. Asimismo, los pacientes masculinos con CEP tienen una mortalidad 4 veces mayor en comparación con pacientes con otras patologías del mismo sexo y edad [16,17].

Se ha encontrado una fuerte asociación con la EII. Aproximadamente, el 90% de los pacientes con CEP tienen EII [4,5]; el 87% tiene colitis ulcerativa y el 13% enfermedad de Crohn, lo cual representa un factor de riesgo para desarrollar CCA, cáncer colorrectal y displasia colónica [18,19].

Patogénesis

La causa sigue siendo difícil de determinar, clasificándose como una enfermedad idiopática, sin embargo, se han propuesto factores genéticos, ambientales e isquémicos asociados, además de un componente autoinmune [6,14,15,20-23]. La asociación genotípica más reconocida está dada por el haplotipo característico del antígeno leucocitario humano (HLA) y el complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II [8,9,24,25]. Incluso está descrito que el riesgo relativo de CEP entre hermanos con la enfermedad, puede ser desde 9 a 39 veces mayor, en comparación con el riesgo en la población general [8,22,26].

La CEP también se ha asociado con genes de la cadena de interleucina 2, sugiriendo que la inmunidad adaptativa y las células T reguladoras juegan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. Con relación a las células B, aún no está claro su papel, pero se observan niveles elevados de IgG4 en una colangitis esclerosante secundaria que responde a corticoesteroides [26,27].

Se ha descrito otra teoría conocida como el “intestino permeable”, basada en un modelo animal de sobrecrecimiento bacteriano y su vínculo con la colitis ulcerativa. Implica la traslocación bacteriana al árbol biliar a través de agentes infecciosos que modifican la integridad intestinal, afectando el sistema inmune [8,9,28]. Se cree además que su patogenia apunta a la autoinmunidad con una elevada producción de anticuerpos de tipo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpos antimúsculo liso (SMA), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anticuerpos antinucleares (ANA); y una asociación fuerte con mutaciones del gen que codifica para el receptor transmembrana de fibrosis quística [28,29].

Datos recientes muestran que los colangiocitos pueden expresar citocinas proinflamatorias como la interleucina 6 y 8 (IL-6, IL-8) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), por lo que, ante cambios en el ambiente o desregulación de los colangiocitos, es posible el reclutamiento de células inmunes y desarrollo o progresión en personas genéticamente predispuestas para la CEP [6]. Asimismo, se ha sugerido un proceso en los colangiocitos llamado fenotipo secretor asociado a la senescencia, con destrucción de vías biliares, el cual acelera la transformación neoplásica; no obstante, hasta el momento no está claro y se están llevando a cabo nuevas investigaciones para confirmar estos hallazgos [1]. Sin duda la explicación más clara es la predisposición genética e inmunológica de cada individuo, que conduce al fenotipo característico [30].

Manifestaciones clínicas

Aproximadamente el 50% de los pacientes son asintomáticos, presentando únicamente alteración en el perfil hepático de predominio colestásico, siendo diagnosticados de forma incidental tras la realización de pruebas por otras razones [2,4,8,9].

En los pacientes sintomáticos, el inicio de los síntomas es insidioso. Una gran variedad de signos y síntomas pueden presentarse [15]. El síntoma más comúnmente referido es la fatiga, seguido del prurito, el cual indica obstrucción del árbol biliar [5]. Adicionalmente, algunos pacientes pueden presentar fiebre, dolor e ictericia como resultado de la colangitis [31]. El prurito puede ser extremadamente incapacitante y provocar excoriaciones graves y una disminución de la calidad de vida. El dolor abdominal, presente en aproximadamente el 20% de los pacientes con CEP, se localiza en el cuadrante superior derecho y se acompaña en el 50% de los pacientes de hepatomegalia y esplenomegalia [4,31-33].

Existen síntomas que indican enfermedad hepática avanzada, como la ictericia en el 65%, hiperpigmentación en el 25% y xantomas en el 4%. Además, deben considerarse los síntomas gastrointestinales y el sangrado gastrointestinal bajo, pues la gran mayoría de estos pacientes, casi el 90%, cursan con EII concomitante [9,15]. Síntomas como pérdida de peso, distención abdominal, ascitis, confusión mental, encefalopatía y dolor crónico en cuadrante superior izquierdo son raros [31].

Diagnóstico

El diagnóstico diferencial incluye otras causas de síndrome colestásico como la colangitis esclerosante secundaria, producida por diversas causas, incluida la colangitis esclerosante asociada con IgG4, colangitis piógena recurrente, colangitis isquémica, colangitis asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y colangitis eosinofílica [23]. Otros diagnósticos diferenciales incluyen la coledocolitiasis, los abscesos hepáticos piógenos, la fibrosis quística, la hepatitis autoinmune con compromiso canalicular y el colangiocarcinoma, entre otros [14,15]. En la tabla 1 se observa una comparación entre CEP, colangitis esclerosante asociada con IgG4 y colangitis piógena recurrente.

Teniendo en cuenta que generalmente los pacientes son asintomáticos, es necesario realizar estudios complementarios para establecer el diagnóstico de CEP [5]. En las pruebas de función hepática se evidencia un patrón colestásico con predominio de elevación de la fosfatasa alcalina (FA), aunque la GGT también puede estar aumentada [9,14,15]. Los niveles de bilirrubina y albúmina suelen ser normales al momento del diagnóstico y pueden elevarse a medida que progresa la enfermedad, en tanto que las transaminasas pueden estar elevadas hasta 3 a 5 veces por encima del valor superior normal [4,15,31]. La hipergammaglobulinemia no es un hallazgo común, pero puede encontrase elevada en el 30% a 50% de los pacientes [15,34]. La IgG4 puede estar aumentada hasta en el 10% de los pacientes, siendo un rasgo más característico de la colangitis esclerosante asociada con IgG4, que presenta niveles más altos (>135 mg/dL), y que por lo general responde bien a la terapia con corticoides [8,9,35,36].

Los autoanticuerpos, aunque no son específicos, pueden estar presentes hasta en el 97% de los pacientes con CEP [9]. Se pueden encontrar SMA, ANA, ANCA, aCL en el 50% de los pacientes [37,38]. Su utilidad radica en los diagnósticos diferenciales como cirrosis biliar primaria, principalmente los ANA, o superposición con otras entidades como la hepatitis autoinmune [38].

Las pruebas de imágenes del tracto biliar son el pilar en el diagnóstico, bien sea mediante CPRM, CPRE o colangiografía transhepática percutánea (PTC) [4,15] (figura 1). La CPRM es el método de elección ante la sospecha de CEP, por su naturaleza no invasiva y por no conllevar riesgo de complicaciones potencialmente graves como pancreatitis y colangitis bacteriana [4,5,15,33]. Los hallazgos típicos incluyen demostración de áreas características múltiples y focales de estenosis, y dilatación de los conductos biliares intrahepáticos en un 25%, y/o extrahepáticos en un 5%, o ambos que es lo más frecuente hasta en el 70% de los casos, los cuales alternan con conductos normales y pueden producir una apariencia de "rosario" [15,33]. A medida que avanza la fibrosis y empeoran las estenosis, los conductos se obliteran y se visualizan pobremente en la CPRM, mostrando una apariencia de “árbol podado” [29]. La salida diverticular de las vías biliares es otro hallazgo característico que ocurre hasta en el 27% de los pacientes con CEP [28]. Casi la mitad de los pacientes con CEP tiene algún grado de irregularidad mural que provoca una apariencia nodular de los conductos biliares. Los cálculos de las vías biliares se detectan en el 25% de los pacientes [15].

La obstrucción puede desarrollarse desde los conductos biliares microscópicos a los conductos biliares extrahepáticos [31]. Las estenosis dominantes son comunes en la presentación inicial de CEP (45%) y con frecuencia se desarrollan a medida que la enfermedad evoluciona (51%) [39]. La CPRE, al ser un estudio invasivo, debe utilizarse en casos que se requiera toma de biopsia, citología en cepillo y cuando se requiera intervención terapéutica [3,15,20,40]. La CPRE permite evaluar la estenosis de los conductos biliares, por lo que está reservada para pacientes con estenosis significativa, que está definida por un conducto biliar común que mide <1,5 mm, o <1,0 mm en los conductos hepáticos [41].

Por su parte, la PTC está reservada para pacientes que no pueden someterse a CPRM, por presencia de dispositivos metálicos implantados, ni a CPRE, o si fue fallida [9]. El ultrasonido y la tomografía axial computarizada (TAC) se utilizan generalmente en pacientes que presenten elevación persistente en el perfil colestásico para excluir obstrucción biliar, hipertensión portal y/o patología neoplásica para estadificación [3,12]. La biopsia hepática no es necesaria para establecer el diagnóstico de CEP, por lo que rara vez se utiliza [4,31-33]. El rasgo histológico característico está dado por una fibrosis concéntrica periductal descrita como ”anillos de cebolla”, pero rara vez se encuentra [14,32,33]. Esta prueba solo debe utilizarse en pacientes con estudios normales en los que se sospeche CEP de pequeños conductos o en el síndrome de sobreposición con hepatitis autoinmune, que ocurre en el 10% al 15% de los casos con CEP [5,9,27,42].

En lafigura 2 se muestra el enfoque del diagnóstico diferencial de la colangitis esclerosante según el entorno clínico, los hallazgos de laboratorio y las características típicas de las imágenes.

Tabla 1.

Comparación de colangitis esclerosante primaria, colangitis esclerosante asociada con IgG4 y colangitis piógena recurrente. Tomado y adaptado [23].

Figura 1.
CPRM. Estenosis irregulares multifocales de los ductos intrahepáticos y en menor grado del colédoco. En la imagen axial T2 se observan cambios de redistribución lobar y desconexión de algunos radicales izquierdos sin masas.

Figura 2.
Abordaje sistémico de la colangitis esclerosante. Tomado y adaptado [23].

Tratamiento

Aún no existe un tratamiento curativo para la CEP y en la mayoría de las ocasiones coexisten otros procesos patológicos, lo cual dificulta su manejo [4,5]. A continuación, se abordará el tratamiento desde el punto de vista farmacológico, endoscópico y de trasplante hepático.

Manejo farmacológico

El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es el pilar del tratamiento. Su función es disolver el colesterol y la grasa en los intestinos; además, cuenta con factores inmunomoduladores. Aún no hay consenso sobre la dosis, que puede ser entre 17 y 23 mg/kg/día [9,15,43,44]. A dosis bajas se ha demostrado mejoría bioquímica, normalización de los niveles de FA, pero existe evidencia insuficiente de mejoría clínica [43]. Dosis altas >28 mg/kg/día de este medicamento pueden ser más efectivas, pero se han asociado con mayores tasas de mortalidad, mayor necesidad de un trasplante hepático y con otros efectos adversos importantes, como el aumento en la aparición de neoplasia de colon, entre otros [5,9,15,45-47].

Se recomienda usar dosis de AUDC de alrededor 15 mg/kg/día por 6 meses, y realizar control de pruebas bioquímicas en búsqueda de normalización de las pruebas de función hepática y estado clínico, para definir respuesta [9,15,48,49]. Otras medidas como control sintomático a nivel clínico, control del prurito e ictericia son también usadas como respuesta al AUDC. Si el paciente no mejora, se sugiere descontinuar el tratamiento y realizar otras medidas terapéuticas. Sin embargo, faltan datos de ensayos clínicos que justifiquen su uso en forma sistemática [48,49].

Se han probado otros tratamientos como terapia inmunosupresora, prednisolona, budesonida, colchicina, penicilamina, azatioprina, tacrolimus, metotrexato, micofenolato de mofetilo y anticuerpos contra TNF, pero sin ningún beneficio demostrado hasta ahora [15,47]. Asimismo, antibióticos y probióticos han sido utilizados en aras de equilibrar la microbiota y disminuir el número de bacterias en el hígado, o como profilaxis de los episodios de colangitis bacteriana recurrente, con pocos beneficios en los metaanálisis [6,15,31]. Se necesitan más estudios para establecer la función de la antibioticoterapia en la CEP.

En cuanto al manejo sintomático del prurito se pueden usar resinas de intercambio aniónico, como la colestiramina a dosis de 4 a 16 g/día o antihistamínicos [50]. Si existe intolerancia a la colestiramina o persistencia sintomática, la segunda línea de tratamiento es la rifampicina, cuyos principales efectos adversos son la hepatotoxicidad, nefrotoxicidad y anemia. La dosis recomendada es de 150 a 600 mg/día [51]. Los antagonistas opioides, como la naloxona, se recomiendan como terapia de tercera línea [52].

Hasta el 15% de los pacientes presentan osteopenia u osteoporosis [9], sin embargo, no hay estudios específicos sobre el riesgo de fracturas y el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con CEP [53]. Se siguen los esquemas habituales que incluyen recomendaciones generales, evitar consumo de alcohol y cigarrillo, aumento de la actividad física y de la ingesta de alimentos ricos en calcio [1,53]. Se indica vitamina D 1.000 UI/día, calcio 1,5 g/día y bifosfonatos, así como seguimiento con densitometría ósea cada 2 años [53,54].

En caso de haber documentación de hipovitaminosis sintomática, está indicada la suplencia de acuerdo a las manifestaciones clínicas [1]. El déficit de vitamina A se manifiesta con alteraciones visuales; se recomienda suplemento vía oral con 50.000 UI/día. Los pacientes con ataxia, oftalmoplejía, miopatía o retinopatía segmentaria por déficit de vitamina E deben recibir alfa tocoferol a dosis de 800 a 1.200 mg/día. En los pacientes que presenten osteodistrofia, hematomas o sangrados espontáneos por deficiencia de vitamina K, se indica 5 mg/día, y de ser un sangrado abundante y profuso, requerirán manejo intravenoso [1,53,54].

Terapia endoscópica

El tratamiento endoscópico a través de la CPRE permite descomprimir los segmentos biliares obstruidos por la enfermedad estenosante [9]. Está recomendado su uso para la disminución de los síntomas de colestasis, prurito, colangitis, y mejora la estenosis medible radiológicamente [54,55]. Su principal indicación es en la estenosis dominante, ya que esta puede ser en muchos casos la presentación inicial de la CEP [9,41,56]. También en casos de colangitis recurrente con colonización bacteriana biliar, bacteriobilia, donde el tratamiento antibiótico suele ser insuficiente, y el estudio endoscópico se emplea rutinariamente [57]; no obstante, el riesgo potencial de colangitis secundario al procedimiento reduce el beneficio potencial del tratamiento endoscópico [51]. La bacteriobilia se asocia a un tiempo más corto para trasplante hepático [50].

La técnica endoscópica más utilizada es la dilatación de vía biliar con balón, más colocación de stent [15,58,59]. Para disminuir el riesgo de infecciones con esta técnica, se recomienda antibioticoterapia durante 3 a 5 días posteriores al procedimiento, pero aún no hay estudios que digan cuál antibiótico utilizar [50]. Es fundamental evaluar la presencia de várices esofágicas, principalmente en pacientes con plaquetas menores a 150.000/µL, ya que en estos pacientes pueden presentarse previas al desarrollo de la cirrosis. Muchos pacientes requerirán tratamiento percutáneo [9,14].

Trasplante hepático

Por el carácter progresivo de la enfermedad, más de la mitad de los pacientes requerirán trasplante hepático al ser este el tratamiento más efectivo para pacientes con CEP [5,14,47]. Los pacientes con cirrosis descompensada por CEP, con una puntuación en la escala de la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) que exceda 14, deben ser derivados para un trasplante de hígado, así como pacientes con colangitis refractaria o recurrente, prurito intratable, y CCA hiliar o periférico de menos de 3 cm, sin evidencia de metástasis [9,51]. Otra herramienta que se puede utilizar para los pacientes con CEP, es el score de riesgo de la Clínica Mayo, el cual fue diseñado para predecir la supervivencia a corto plazo, 4 años, más no para predecir la necesidad de trasplante [60,61]. Esta calculadora permite que los médicos discutan personalmente los resultados con los pacientes, con el fin de aclarar los pronósticos y definir recomendaciones de tratamiento [62].

De acuerdo a la literatura, el trasplante ortotópico de hígado tiene tasas de supervivencia a 5 años hasta de 85% en pacientes con CEP [15]. El tratamiento inmunosupresor después del trasplante consiste en esteroides a largo plazo, un inhibidor de la calcineurina y un tercer agente (azatioprina o micofenolato) [8].

En la figura 3 se describen las opciones terapéuticas para la CEP.

Figura 3.
Opciones terapéuticas para la colangitis esclerosante primaria (CEP).

Complicaciones y seguimiento

El seguimiento de la CEP, que se encuentra resumido en la figura 4, consiste en la evaluación clínica y el control de la bioquímica hepática (FA, GGT, transaminasas) cada 3 a 4 meses [15]. Los niveles séricos de FA <1,5 veces el límite superior de la normalidad, se han asociado con una mejor supervivencia en pacientes con CEP, mientras que pacientes con niveles de FA ≥2,4 veces el límite superior de la normalidad, tienen más probabilidad de morir o requerir un trasplante de hígado [5,8,9]. Las mediciones del antígeno de carbohidratos (CA19-9), carcinoembrionario (CEA) y la alfa fetoproteína (AFP) pueden ayudar en el diagnóstico del CCA y CHC [11,14,26]. En pacientes con sospecha clínica se deben medir estos niveles cada 6 o 12 meses. Sin embargo, su baja sensibilidad y especificidad no permiten una detección efectiva, por lo que se debe apoyar con estudios imagenológicos [5,31].

Dentro de las complicaciones de la CEP se encuentran la colangitis, hepatolitiasis, tumores gastrointestinales como la displasia colangiocelular y CCA, CHC, pólipos, cáncer de vesícula biliar y de colon, deficiencia de vitaminas liposolubles (vitamina A, D, E, K), alteraciones óseas (osteopenia y osteoporosis), coagulopatías, ascitis, cirrosis e hipertensión portal, por lo que es de vital importancia la realización de seguimiento imagenológico (ecografía o CPRM) y colonoscopia anual con toma de biopsia, como parte del tratamiento a largo plazo de la CEP [5,9,50,51,56-59].

Los pacientes en quienes se encuentren pólipos en la vesícula biliar, se deben evaluar con ecografía cada 6 o 12 meses y, en general, se recomienda la colecistectomía si los pólipos son mayores de 8 mm [15].

Las complicaciones después del trasplante de hígado incluyen CEP recurrente, encontrada en el 9% al 20% de los pacientes a los 5 años, rechazo del injerto agudo en los primeros 30 días, que se maneja con corticoesteroides, trombosis de la arteria hepática, fuga de bilis, estenosis anastomótica, lesiones asociadas a incompatibilidad ABO, infección del tracto biliar, colelitiasis y brotes de EII [9,63]. La enfermedad puede recurrir en el 20% a 25% de los pacientes trasplantados, y el 50% de los casos requieren un nuevo trasplante [5,9,14,31,34].

Figura 4.
Seguimiento de la colangitis esclerosante primaria (CEP).

Conclusiones

Aunque la CEP fue descubierta hace casi un siglo, sigue siendo un reto, pues es un área gris poco conocida desde su patogenia y métodos diagnósticos, e incluso a la fecha no existe un tratamiento curativo. Presenta una supervivencia de aproximadamente 12 años desde la valoración diagnóstica, la cual varía según el curso clínico y sintomático de cada paciente. Múltiples complicaciones potencialmente mortales, como neoplasias malignas hepáticas y extrahepáticas, se han descrito en esta enfermedad, y es por esto que los tratamientos actuales se centran en mitigarlas, considerándose de manera temprana el trasplante hepático en pacientes seleccionados adecuadamente. Varios estudios han comenzado a mostrar el impacto de los factores ambientales, autoinmunes e isquémicos, y la importancia de apuntar a vías específicas en el tratamiento de la CEP. Se necesitan métodos más fáciles de diagnosticar la enfermedad y nuevas opciones de tratamiento, especialmente centradas en la terapia dirigida a moléculas, para mejorar el desenlace, pronóstico y calidad de vida de los pacientes.

Agradecimientos

A la doctora Vanessa García Gómez, radióloga del Hospital Pablo Tobón Uribe en Medellín, por la imagen de la CPRM.

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