1. Introducción

Los compuestos bioactivos son sustancias que presentan actividades biológicas. Se encuentran en diversas plantas y alimentos como verduras, frutas, cereales, frutos secos y aceites, estos ofrecen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antidiabéticas y anticancerígenas, debido a su participación en la modulación de funciones enzimáticas como procesos de inhibición, inducción o recepción (Shrinet et al., 2021), mismos que pueden ser utilizados como coadyuvantes para el tratamiento de distintas enfermedades, como la hipertensión (Kris-Etherton et al., 2002).

La hipertensión ha sido una de las comorbilidades más importantes que contribuyen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Recientemente, durante la pandemia causada por el coronavirus SARS-CoV-2, se han informado las comorbilidades más comunes en pacientes con COVID-19, de las cuales destacan la hipertensión (30%), diabetes (19%) y enfermedad coronaria (8%) (Huang et al., 2020). Hallazgos recientes mostraron un papel importante del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS) en pacientes hipertensos diagnosticados con COVID-19, debido a que SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) para unirse a la superficie de células epiteliales. Por lo que, controlar la producción de ECA2 podría mediar la entrada de SARS-CoV-2 en las células (Walls et al., 2020).

Entre los compuestos con actividad inhibitoria de la ECA más estudiados, se encuentran los péptidos bioactivos y los compuestos fenólicos aislados de diversas fuentes de alimentos, los cuales son producidos por acciones enzimáticas específicas (Ganguly et al., 2019). Los péptidos derivados de los alimentos presentan un alto potencial para el desarrollo de nutracéuticos y alimentos funcionales, debido a su especificidad y su peso molecular (Chai et al., 2017). Se ha descubierto que las proteínas hidrolizadas y péptidos bioactivos promueven la regulación del estrés oxidativo y disminuyen la aparición de enfermedades crónicas asociadas (Esfandi et al., 2019).

De igual manera, los compuestos fenólicos se han relacionado con actividades antioxidantes, anticancerígenas, antimicrobianas, antiinflamatorias y antivirales (Brglez Mojzer et al., 2016; Van Hung, 2016). Los esteroles y tocoles previenen enfermedades neurológicas y disminuyen los niveles de colesterol (Bartłomiej et al., 2012); los flavonoides son responsables de la moderación del cáncer y enfermedades coronarias del corazón (Gani et al., 2012); los lignanos presentan actividad antioxidante, antitumorales, antivirales y antibacterianos (Idehen et al., 2016); los folatos son capaces de realizar la misma actividad biológica que el ácido fólico, participando en muchas vías metabólicas (Romano et al.,1995).

El consumo de estos compuestos impacta positivamente en la función del organismo. En este trabajo se demuestra la importancia del consumo de compuestos bioactivos como péptidos y compuestos fenólicos, los cuales al presentar actividades antihipertensivas podrían impactar positivamente sobre pacientes con COVID-19.

2. Péptidos bioactivos

Los péptidos se definen como pequeños fragmentos aislados de proteínas, los cuales están conformados de 2 a 20 aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, los cuales pueden proporcionar los nutrientes necesarios para el crecimiento y desarrollo humano, y también tienen características de actividad fisiológica únicas en relación con las proteínas. (Yang et al., 2021). Entre los péptidos bioactivos más estudiados se encuentran los aislados a partir de fermentación microbiana e hidrólisis enzimática. Se ha descrito una amplia variedad de funciones peptídicas como actividades antioxidantes, inmunomoduladoras y antihipertensivas, capaces de controlar diversas enfermedades asociadas. Los péptidos antioxidantes ejercen efectos citoprotectores a través de la eliminación de radicales libres, incluidas las especies reactivas de oxígeno (ROS) (Chen et al., 2019). Por otro lado, los péptidos inmunomoduladores pueden regular la función inmunológica del cuerpo evitando la aparición de enfermedades (Chalamaiah et al., 2014). Con respecto a los péptidos antihipertensivos, estos se destacan por la inhibición de la ECA, causada principalmente por la presencia de aminoácidos hidrofóbicos en la cadena C-terminal, los cuales se unen a los sitios activos de la ECA (Gangopadhayay et al., 2016).

Algunos estudios han demostrado la efectividad que presentan dipéptidos conformados por isoleucina y triptófano para disminuir la ECA, mostrando actividades antiinflamatorias y antioxidantes (Gu et al., 2019; Kaiser et al., 2016;Kopaliani 2016).Lunow et al., (2015) reportaron dipéptidos conformados por triptófano como IW (Ile-Trp) y VW (Val-Trp,), liberados selectivamente de alfa-lactoalbúmina bovina o lisozima de clara de huevo de gallina, actúan como inhibidores competitivos y selectivos para el C-terminal de ECA en plasma. Por otro lado, Lunow et al., (2013), mencionaron que IW es un dipéptido estable y con rápida absorción, lo que podría facilitar su unión con la ECA.

Guo et al., (2020) y Wu et al., (2014) reportaron péptidos <3 kDa extraídos de harina de germen de maíz con efecto en la regulación del equilibrio entre factores vasoconstrictores, resistencia vascular y reducción en los niveles de renina y angiotensina II controlando la presión arterial. Huang et al., (2011) evaluaron el efecto antihipertensivo de los péptidos menores a 1 kDa extraídos de maíz, en ratas espontáneamente hipertensas, reportaron que existen dos tipos de mecanismo de acción de los péptidos inhibidores de la ECA, los que compiten con la disponibilidad del sustrato de ECA y los que combinan la bioactividad de ECA para inhibir su actividad enzimática, normalmente conformados por más de cuatro aminoácidos y de dos a tres aminoácidos respectivamente. Los competidores de sustrato de ECA regularmente están compuestos por más de cuatro aminoácidos, mientras que los inhibidores del sitio activo de la ECA están conformados de dos a tres (Huang et al., 2011). Por lo tanto, el tamaño molecular del péptido inhibidor de la ECA juega un papel importante en su actividad inhibitoria ya que los péptidos menores a 3 kDa presentan una inhibición cuatro veces mayor a los de 5 kDa, sin embargo, hay otros factores como la secuenciación del péptido que influyen en la eficiencia del mismo.

Los efectos antihipertensivos producidos por péptidos están relacionados con una mejoría en la función endotelial que se logra inhibiendo los efectos de los vasoconstrictores como Ang II, induciendo vasodilatación a través de óxido nítrico y afectando vías de vasorrelajación involucradas, por lo tanto, el consumo de alimentos ricos en péptidos bioactivos puede participar en la modulación de funciones inmunes lo que coadyuva el padecimiento de COVID-19 (Baksi et al., 2009).

Los péptidos de origen alimentario pueden tener diversas bioactividades, incluida la actividad antiviral (Agarwal & Gabrani, 2020). Al respecto, los péptidos inhibidores que se utilizan en el tratamiento de diversas enfermedades, también podrían ser agentes potenciales contra COVID-19. En este sentido, los péptidos bioactivos con secuencias únicas de aminoácidos pueden mitigar la inhibición de serina y proteasas transmembrana de tipo II (TMPRSS2), un gen regulado por andrógenos, para el cebado de la proteína pico viral, la escisión de furina y miembros del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Según el análisis de estructura-función, algunos péptidos bioactivos podrían presentar potencial para neutralizar el virus (Bhullar, Drews, & Wu, 2021).

Por lo tanto, los péptidos derivados de alimentos al presentar un efecto inhibitorio de la ECA así como actividades inhibidoras de múltiples objetivos contra la entrada de la célula huésped y la replicación viral del SARS-CoV-2, podrían ser utilizados para el diseño de un tratamiento coadyuvante alternativo para la mejora de pacientes hipertensos y en algunos casos pacientes con COVID-19. Los péptidos no son los únicos compuestos que poseen beneficios potenciales en la salud, compuestos bioactivos como los fenólicos, también presentan efectos importantes en la salud del consumidor.

3. Compuestos fenólicos

Los compuestos fenólicos son moléculas que presentan uno o más grupos hidroxilo unido a un anillo aromático (fenil), estos se pueden encontrar en diferentes órganos vegetales como, frutas, verduras, frutos secos, semillas, flores y cortezas (Peñarrieta et al., 2014). Estos se clasifican de acuerdo al número de anillos fenólicos y los elementos que los unen, por lo tanto, se clasifican en fenoles simples, ácidos fenólicos, flavonoides, xantonas, estilbenos y lignanos (Vuolo et al., 2019).

Los compuestos fenólicos se han convertido en una fuente de interés debido a sus propiedades antioxidantes y su capacidad de neutralizar radicales libres (Tsao, 2010). Diversos estudios epidemiológicos han demostrado los beneficios del consumo de compuestos fenólicos, que incluyen actividades inmonumoduladoras antiinflamatorias, antihipertensivas, antivirales y antioxidantes (Dykes et al., 2006; Talhaoui et al., 2016; Rho et al., 2020; Khan et al., 2018; Zhang et al., 2014)

La capacidad antioxidante de los compuestos fenólicos está regulada por eliminación de radicales libres, reduciendo la tasa de oxidación inhibiendo la formación o desactivando las especies activas y precursores de radicales libres (Tsao, 2010). Además de la captación de radicales, algunos polifenoles participan en la quelación de metales, evitando así la oxidación causada por radicales hidroxilos altamente reactivos (Kim et al., 2021). Este proceso antioxidante es la clave para la prevención de varias enfermedades, incluidos los trastornos asociados con la inflamación crónica. Los flavonoides y compuestos fenólicos pueden tener un efecto antiinflamatorio al regular la actividad celular en las células inflamatorias y al modular las actividades de las enzimas implicadas en el metabolismo de ácido araquidónico, lipoxigenasa, metabolismo de arginina y modulando otras moléculas proinflamatorias (Hussain et al., 2016), las cuales pueden disminuir el riesgo de padecer enfermedades crónicas como la hipertensión.

Los alimentos ricos en polifenoles, como es el caso de algunas herbáceas y frutos, pueden reducir la presión arterial elevada a través de la inhibición de la ECA (Santos et al., 2020). Algunos mecanismos utilizados por distintos compuestos fenólicos para la disminución de la presión arterial pueden estar relacionados con la inhibición competitiva de la ECA y efectos diuréticos, como las antocianinas de Jamaica (delfinidin-3-O-sambubiósido y cianidin-3-O-sambubiósido), las cuales ejercen estos mecanismos a través de procesos antagonistas de la aldosterona (Ojeda et al., 2010). Por otro lado, la quercetina un flavonoide presente en frutas y verduras, ha demostrado la capacidad de reducir la presión arterial en modelos animales con enfermedades cardiovasculares, atenúa la hipertrofia cardiaca y disminuye el engrosamiento medial aórtico, a través de la regulación de la expresión del canal de Na⁺ epitelial del riñón (Duarte et al., 2001; Jalili et al., 2006).

Se ha comprobado que los compuestos fenólicos presentan actividad antihipertensiva previniendo la expresión de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) (Yousefian et al., 2019), mientras que los flavonoides de maracuyá, atenúan el desarrollo de la hipertensión modulando la producción de óxido nítrico (NO) y están relacionados con la capacidad de unirse al ion zinc en el sitio activo de la ECA promoviendo efectos antihipertensivos (Zibadi et al., 2007). Algunos estudios han demostrado la eficacia de extractos de cereales ricos en fenoles que funcionan como inhibidores de enzimas implicadas en enfermedades metabólicas, así como su uso potencial en un tratamiento coadyuvante en pacientes con COVID-19 (Costamagna et al., 2016; Paraiso et al., 2020).

Los polifenoles tienen una amplia actividad antiviral contra diversos grupos de virus como el de la influenza A (H1N1), los de la hepatitis B y C (VHB/VHC), el del herpes simple 1 (VHS-1), el de la inmunodeficiencia humana (VIH), entre otros (Utomo et al., 2020) y recientemente en el virus que causa la enfermedad del COVID-19 (SARS-CoV-2) (Paraiso et al., 2020).)

El galato de epigalocatequina (EGCG) es una de las catequinas polifenólicas más abundantes que se encuentran en Camellia sinensis (planta del té), principalmente en el té verde. El EGCG ha sido probado para determinar su actividad antiviral contra varios virus y se encontró que es una opción de tratamiento potencial de origen natural frente a fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones virales (Chacko et al., 2010). EGCG, presenta diversos mecanismos de acción en una gran variedad de virus como el de la influenza A, H1N1, H3N2 y B, VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), calcivirus, VHC (virus de la hepatitis C) y dengue, entre otros (Liu et al., 2005; Song, Lee, & Seong, 2005)

Por otro lado, las teaflavinas (TF) del té negro, son otra clase de polifenoles conocidos por sus propiedades antitumorales, antivirales, antiinflamatorias, antioxidantes y antibacterianas. Se ha demostrado que los TF muestran actividad directa sobre partículas virales en infecciones como el VHC, ayudando a inhibir la unión con la superficie del receptor (Chowdhury et al., 2018). De igual manera, la luteolina y quercetina presentan mecanismos que promueven la inhibición de la entrada del virus SARS-CoV en células Vero E6 (Yi et al., 2004).

Ya que los compuestos fenólicos son de origen natural y la mayoría de la población los consume en diversos alimentos, el indagar en las propiedades que ofrecen a la salud, así como sus mecanismos, podría ser un avance en la búsqueda de un tratamiento que coadyuve al padecimiento de enfermedades prevalentes como la hipertensión y recientemente de COVID-19.

4. Hipertensión y COVID-19

La infección de COVID-19 causada por el virus del SARS-CoV-2 es una enfermedad infecciosa que ha provocado una crisis sanitaria en todo el mundo. La patogenia del SARS-CoV-2 se inicia mediante la unión de la proteína de pico viral con el receptor diana de la ACE2, lo que facilita la internalización del virus dentro de las células huésped. Recientemente, se reportó que el SARS-Cov-2 es un virus cuyo tropismo se basa en el uso de la ACE2 para unirse a las células epiteliales del organismo (Wang & Cheng, 2020; Zhao et al., 2020). La ACE equilibra la presión arterial y convierte la angiotensina I en angiotensina II con función vasoconstrictora y al mismo tiempo facilita la degradación del vasodilatador, bradicinina. El control sobre estos procesos hormonales equilibra la salud de pacientes hipertensos, sin embargo, la combinación con otros padecimientos dificulta su control y en muchos casos puede empeorar la evolución de cada enfermedad. Por lo tanto, los informes iniciales sugieren que la hipertensión, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares son las comorbilidades más frecuentes en la enfermedad COVID-19 (Bavishi et al., 2020).

La ACE2 puede cambiar el equilibrio del RAAS mediante la conversión de Ang II en Ang (1-7). Por lo tanto, la hipertensión y el COVID-19 se han convertido en una preocupación reciente sobre la susceptibilidad de los pacientes con hipertensión a contraer COVID-19, ya que aumenta la gravedad de la enfermedad y el consumo de fármacos como ACEi y ARBs (Devaux et al., 2020). Los inhibidores utilizados en el tratamiento contra la hipertensión aumentan la expresión de ACE2 en la superficie celular y pueden aumentar la expresión de ARN mensajero (ARNm) de ACE2 intestinal. Aunque faltan datos sobre los efectos de estos fármacos sobre la expresión del ARNm de ACE2 en las células epiteliales pulmonares, existe la preocupación de que los pacientes que toman estos tratamientos puedan favorecer la captura del virus (Furuhashi et al., 2015).

Una respuesta inmune óptima es la clave para mantener un control sobre enfermedades infecciosas y no infecciosas, un aumento de la ingesta de cereales integrales ricos en fibra se asocia a la disminución del marcador utilizado para predecir eventos cardiovasculares en pacientes con ateroesclerosis (PCR-hs); disminución de interleucina-6 (IL-6), producida en respuesta a infecciones y lesiones tisulares; y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), citoquina inflamatoria producida por macrófagos/monocitos durante la inflamación aguda, por lo tanto, los alimentos con fuente de ciertos péptidos y compuestos fenólicos pueden reducir el riesgo de padecer enfermedades mediadas por inflamación como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II y obesidad (Herder et al., 2009; Gaskins et al., 2010; Gogebakan et al., 2011;Goletzke et al., 2014 ).

5. Conclusiones

Los compuestos bioactivos como los péptidos y los compuestos fenólicos se han destacado por su papel inmunomodulador, antioxidante, antiviral y antihipertensivo, contribuyendo en la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas incluyendo hipertensión y recientemente la enfermedad de COVID-19. No existe un modelo específico a seguir para mejorar el sistema inmunológico contra COVID-19. Sin embargo, un mayor consumo de alimentos variados y ricos en compuestos bioactivos podría mejorar el padecimiento de las infecciones virales y enfermedades inflamatorias. Por todo esto, es necesario estudiar puntualmente los mecanismos que intervienen y así relacionar con mayor certeza la capacidad de los inhibidores de la ECA en el control de la expresión de enzimas que podrían disminuir la unión de SARS-Cov-2 en los receptores diana del organismo.

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Notas de autor

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