PENDAHULUAN

Diabetes melitus tipe 2 (DMT2) merupakan masalah kesehatan global yang berkembang. Individu dengan DMT2 berada pada risiko mengalami komplikasi mikrovaskular termasuk retinopati, nefropati dan neuropati dan komplikasi makrovaskular seperti komorbiditas kardiovaskular akibat hiperglikemia dan resistensi insulin (Durruty et al., 2019). Nefropati diabetik (ND) yang disebabkan oleh diabetes melitus merupakan salah satu penyebab utama gagal ginjal stadium akhir di seluruh dunia (Davies et al., 2022). Secara klinis, ND ditandai dengan peningkatan kadar protein dalam urine dan penurunan laju filtrasi glomerulus yang berlangsung dalam jangka waktu yang lama, diperkirakan lebih dari 10-20 tahun (Ossolinski et al., 2017; Buzzeti et al., 2022).

Podocalyxin adalah sialoglikoprotein transmembran anionik dari podosit, anggota keluarga Cluster of Differentiation 34 (CD34). Podosit merupakan sel epitel viseral yang berperan dalam pembentukan glomerular filtration barrier (GFB). Kerusakan podosit dan pelepasannya melalui urin mengakibatkan ditemukannya podocalyxin dalam urine, menjadikannya sebagai penanda yang berguna dalam diagnosis dini nefropati diabetik (Ivanoshchuk et al., 2021). Cedera podosit memainkan peran penting dalam mekanisme patologis ND. Tanda-tanda awal podositopati adalah hipertrofi podosit, foot process effect, epitelial-mesenkim transdiferensiasi (EMT), pelepasan membran basal glomerulus dan apoptosis (Samsu, 2021; Jana et al., 2022). Penurunan jumlah podosit secara progresif, pelepasan podosit dan kerusakan kebocoran glomerulus menjadi penyebab terjadinya proteinuria (Valencia & Florez, 2017).

Hasil penelitian Sun et al. (2012) mendefinisikan peran baru untuk podocalyxin dalam menyusun morfologi sel. Ketika diekspresikan secara ektopik dalam sel epitel ginjal, podocalyxin dapat meningkatkan pembentukan microvillus. Keberadaan podosit dan protein spesifiknya dalam urine dapat dianggap sebagai penanda potensial dalam deteksi dini ND (Wang et al., 2020). Selain itu, podocalyxin sangat penting untuk perpanjangan foot processes (FP) di podosit ginjal. Podocalyxin awalnya diidentifikasi di glomeruli ginjal, yang tidak hanya berlimpah tetapi juga penting untuk perkembangan ginjal (Wu et al., 2018). Saat ini, diagnosa ND menggunakan rasio albumin-kreatinin (Albumin-Creatinine Ratio/ ACR) sementara penanda baru untuk deteksi dini ND sedang dievaluasi dan sebagian besar penelitian difokuskan pada protein spesifik podosit seperti podocalyxin, nephrin, synaptopodin, podocin, dan mindin (Moh, 2023). Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis podocalyxin urine sebagai biomarker prediktor nefropati diabetik pada subjek diabetes melitus tipe 2.

METODE

Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan desain penelitian cross sectional. Penelitian ini telah mendapat persetujuan etik dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan (KEPK) Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin-UNHAS (RSPTN-UH) dengan nomor etik 596/UN4.6.4.5.31/PP36/2022.

Lokasi pengambilan sampel dilakukan di Poliklinik Endokrin Rumah Sakit Universitas Hasanuddin, Laboratorium Patologi Klinik Rumah Sakit Hasanuddin dan Laboratorium Patologi Klinik RSUP. Wahidin Sudirohusodo Makassar. Pemeriksaan kadar podocalyxin urine dilakukan di Laboratorium Hasanuddin Medical Research Center (HUM-RC), pemeriksaan kadar albumin dan kreatinin urine dilakukan di Laboratorium Klinik Parahita Makassar. Penelitian ini dilakukan pada bulan Juni-Oktober 2022.

Populasi dan Sampel

Sebanyak 55 subjek dikelompokkan menjadi 27 sampel DMT2 dengan ND dan 28 sampel DMT2 tanpa ND dengan menggunakan teknik non-probability sampling. Kriteria inklusi dalam penelitian ini adalah subjek yang bersedia mengikuti rangkaian penelitian, subjek DMT2 dengan ND dan DMT2 tanpa ND, dan kriteria eksklusi ibu hamil, preeklampsia, lupus nefritis, kanker, hipertensi, dan penyakit jantung koroner. Diagnosis subjek DMT2 berdasarkan hasil pemeriksaan laboratorium yaitu kadar glukosa darah puasa 126 mg/dL atau nilai HbA1c ≥ 6,5%. Diagnosis subjek DMT2 dengan dan tanpa ND dengan pemeriksaan albumin creatinine ratio (ACR) urine dengan interpretasi hasil <30 mg/g berarti tidak terdiagnosis ND dan jika ≥30 mg/g berarti terdiagnosis ND. Pengukuran kadar podocalyxin urine menggunakan metode Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) dari perusahaan PharmaGenie® (SBRS1004) pada panjang gelombang 450 nm dan dilaporkan dalam ng/mL serta pengukuran kadar albumin dan kreatinin urin menggunakan instrumen Cobas 311 dengan metode imunoturbidimetri dan dilaporkan dalam mg/g.

Pengolahan dan Analisis Data

Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan program komputer Windows SPSS (statistical product and science service) versi 23. Analisis data yang digunakan adalah analisis bivariat dengan menggunakan uji Mann Whitney untuk membandingkan kadar HbA1c, podocalyxin urine dan ACR urine pada kelompok subjek DMT2 dengan ND dan kelompok subjek DMT2 tanpa ND dilanjutkan dengan analisis Receiver Operating Characteristic (ROC) untuk menilai sensitivitas, spesifisitas dan cut off podocalyxin urine sebagai prediktor ND. Hasil uji bermakna jika p*<0,05.

HASIL

Tabel 1

Karakteristik Subjek Penelitian

DOI: https://doi.org/10.36990/hijp.v15i2.859.g1503

Berdasarkan tabel 1, jenis kelamin subjek penelitian didominasi oleh perempuan dengan persentase 56,4% dan laki-laki 43,5%. Untuk kategori umur ditemukan terbanyak pada kelompok umur 51-60 tahun sebesar 41,8% berikut kelompok umur 61-70 tahun sebesar 32,7%, kelompok umur 41-50 tahun sebesar 14,5%, serta kelompok umur 30-40 tahun dan kelompok umur >70 tahun masing-masing sebesar 5,5%. Subjek DMT2 dengan ND dan tanpa ND dikategorikan berdasarkan hasil ACR dengan jumlah DMT2 dengan ND sebesar 49,1% dan tanpa ND sebesar 50,9%.

Tabel 2

Perbandingan Variabel Antar Kelompok

Mann Whitney Test, signifikansi p<0,05DOI: https://doi.org/10.36990/hijp.v15i2.859.g1504

Tabel 2 menunjukkan nilai rata-rata HbA1c subjek DMT2 dengan ND sebesar 9,18 ± 0,78% dan subjek DMT2 tanpa ND sebesar 8,40 ± 1,10%. Rerata ACR pada subjek DMT2 dengan ND sebesar 633,74 ± 12,78 mg/g dan subjek DMT2 tanpa ND sebesar 10,07 ± 2,04 mg/g. Rerata kadar podocalyxin urine pada subjek DMT2 dengan ND sebesar 1,16 ± 0,21 ng/ml dan subjek DMT2 tanpa ND sebesar 0,17 ± 0,36 ng/ml. Baik kadar HbA1c, rasio albumin/ kreatinin (ACR) maupun kadar podocalyxin urine ditemukan berbeda signifikan antara subjek DMT2 dengan ND dan subjek DMT2 tanpa ND (p=0,000).

Tabel 3

Validitas AUC, Sensitivitas, Spesifisitas dan Cut off Point Podocalyxin Urine

AUC=Area Under Curve, CI=Confidence Interval 95%DOI: https://doi.org/10.36990/hijp.v15i2.859.g1505

Gambar 1
Kurva ROC Podocalyxin Urine Pada DMT2 dengan ND
DOI: https://doi.org/10.36990/hijp.v15i2.859.g1506

Nilai AUC sebesar 0,779 (77,9%) bermakna apabila nilai podocalyxin urine digunakan untuk mendiagnosis nefropati diabetik pada subjek DMT2 sebanyak 100 orang maka kesimpulan yang tepat akan diperoleh pada 78 orang (Tabel 3). Pada kurva ROC, titik potong koordinat menunjukkan nilai ≥0,175 dengan nilai sensitivitas sebesar 66,7% dan spesifisitas 64,3%. Hal ini menunjukkan bahwa pasien DMT2 yang dengan kadar podocalyxin urin ≥0,175 ng/ml akan didiagnosis sebagai pasien yang menderita nefropati (Gambar 1).

PEMBAHASAN

Penelitian ini untuk mengukur AUC, sensitivitas, spesifisitas dan cut off point podocalyxin sebagai biomarker prediktor ND. Podocalyxin adalah komponen utama pada membran basal glomerulus yang memainkan peran penting dalam mengatur permeabilitas filtrasi glomerulus (Wu et al., 2018). Berdasarkan hasil penelitian, karakteristik umur didominasi oleh kelompok umur 51-60 tahun (41,8%) diikuti dengan kelompok umur 61-70 tahun sebesar 32,7%. Secara teori, risiko sindrom metabolik (SM) dimulai pada umur diatas 30 tahun dan puncak SM terjadi pada kategori umur 45-54 tahun (Driyah & Pradono, 2021), walaupun demikian pada kasus ND dalam penelitian ini tidak dapat digeneralisir kategori umur mengingat penelitian ini adalah penelitian cross sectional. Subjek DMT2 dengan dan tanpa ND dikategorikan berdasarkan ACR dimana ACR <30 mg/g dikategorikan menjadi DMT2 tanpa ND dan ≥30 mg/g dikategorikan menjadi DMT2 dengan ND. Penelitian yang dilakukan oleh Afera et al. (2021) tentang ACR sebagai marker deteksi dini gangguan fungsi ginjal pada pasien diabetes melitus menyimpulkan bahwa terdapat peningkatan ACR secara signifikan dengan rerata 117,10 mg/g.

Terdapat perbedaan yang signifikan antara kadar podocalyxin pada subjek DMT2 dengan dan tanpa ND (p=0,000). Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Hara et al. (2012) yang melaporkan bahwa podocalyxin yang ditemukan dalam urine pada tahap awal nefropati diabetik diawali dengan timbulnya mikroalbuminuria. Kostovska et al. (2020) melaporkan hal serupa bahwa peningkatan kadar podocalyxin urine sebesar 48,2% pada pasien dengan normoalbuminuria, 64% pasien dengan mikroalbuminuria dan 100% pasien dengan makroalbuminuria.

Penelitian oleh Wang et al. (2020) melaporkan bahwa ekskresi podocalyxin melalui urine meningkat seiring dengan penurunan ekspresi podocalyxin di ginjal, yang konsisten dengan pelepasan protein podocalyxin dari ginjal ke dalam urin. Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Leung et al. (2018) menyimpulkan bahwa peningkatan kadar podocalyxin urine dapat digunakan sebagai biomarker untuk memprediksi kerusakan ginjal dini dan tahap awal komplikasi pada pasien dengan nefropati diabetik, nefritis purpurik anafilaksis, nefritis lupus, atau nefropati IgA. Selain itu, podocalyxin urine merupakan metode non-invasif yang dapat diterapkan di lingkungan klinis (Trimarchi & Coppo, 2019). Temuan penelitian ini bahwa kadar podocalyxin urine meningkat pada pasien nefropati dan secara signifikan terkait dengan penurunan fungsi ginjal menunjukkan kegunaan klinis potensial dari parameter ini sebagai biomarker pada pasien dengan stadium awal ND. Shoji et al. (2016) dalam penelitiannya melaporkan korelasi positif yang signifikan antara rasio kreatinin mikroalbumin urin dan podokaliksin dimana tingkat podocalyxin urine meningkat secara bertahap dengan derajat nefropati diabetik (p<0,029) dan kadar podokaliksin urin berkorelasi positif dengan rasio mikroalbumin/kreatinin urin (UM/CR) r=0,227; p=0,002). Pengukuran molekul podosit dalam sampel urin dapat berfungsi sebagai penanda spesifik kerusakan sel podosit ginjal (Inoue, 2022). Penelitian yang dilakukan oleh Asao et al. (2012) mengungkapkan korelasi yang signifikan antara kadar podocalyxin urin dan tingkat kerusakan ekstrakapiler akut (r=0,72; p<0,001) tetapi tingkat ekskresi protein tidak berkorelasi dengan gangguan glomerulus akut.

Penelitian yang dilakukan oleh Abe et al. (2018) menjelaskan bahwa paparan AGEs dapat mengganggu sinyal RII-Smad3 sehingga menimbulkan protein Elf3 yang mengindikasikan cedera podosit yang irreversible (r=0,73; p<0,05). Akankwasa et al. (2018) dalam penelitiannya tentang perbandingan podocalyxin dan nephrin sebagai penanda gangguan fungsi ginjal yang diperbarui melalui penelitian Watanabe et al. (2023) juga menjelaskan bahwa terjadi peningkatan kebocoran albumin yang terkait erat dengan cedera glikokaliks pada glomeruli dan podosit ginjal. Sebuah studi cross-sectional yang dilakukan oleh Ikuma et al. (2018) tentang korelasi jumlah podosit urin dan kadar podocalyxin urine terhadap histologi nefritis lupus menunjukkan hasil yang signifikan (r=0,50; p=0,0012).

Hasil penelitian ini menunjukkan Area Under Curve validitas podocalyxin terukur pada 0,779 dengan derajat kepercayaan 0,685-0,913 (p<0,05). Nilai cut off point sebesar 0,175 ng/mL dengan sensitivitas sebesar 66,7%, spesifisitas sebesar 64,3%. Nilai AUC sebesar 0,779 (77,9%) bermakna apabila nilai podocalyxin urine digunakan untuk mendiagnosis nefropati diabetik pada subjek DMT2 sebanyak 100 orang maka kesimpulan yang tepat akan diperoleh pada 78 orang. Pada kurva ROC, titik potong koordinat menunjukkan nilai ≥0,175 dengan nilai sensitivitas sebesar 66,7% dan spesifisitas 64,3%. Hal ini menunjukkan bahwa pasien DMT2 yang dengan kadar podocalyxin urin ≥0,175 ng/ml akan didiagnosis sebagai pasien yang menderita nefropati. Penelitian serupa yang dilakukan oleh Ghorab et al. (2020) menunjukkan validitas AUC podocalyxin sebesar 0,996 (99,6%) dengan sensitivitas 97,6% dan spesifisitas 100% pada 84 subjek DMT2.

KESIMPULAN DAN SARAN

Disimpulkan bahwa podocalyxin urine dengan nilai kadar 0,175 ng/ml dapat digunakan sebagai biomarker prediktor ND. Sebagai upaya pencegahan komplikasi DMT2 menjadi ND maka pasien DMT2 diharapkan melakukan monitoring status glikemik HbA1c dan ACR.

Kekurangan Penelitian

Penelitian ini mungkin memiliki keterbatasan seperti metode penelitian yang digunakan cross-sectional yang hanya melihat satu peristiwa pada satu waktu, selain ukuran sampel penelitian yang kecil. Kami merekomendasikan studi prospektif lebih lanjut dengan ukuran sampel yang lebih besar untuk membandingkan kadar podocalyxin urine dan mikroalbuminuria (MAU) sebagai penanda untuk deteksi dini ND.

Mengakui

Peneliti mengucapkan terimakasih kepada para responden yang telah bersedia mengikuti tahapan penelitian hingga selesai.

DAFTAR PUSTAKA

Abe, H., Sakurai, A., Ono, H., Hayashi, S., Yoshimoto, S., Ochi, A., Ueda, S., Nishimura, K., Shibata, E., Tamaki, M., Kishi, F., Kishi, S., Murakami, T., Nagai, K., & Doi, T. (2018). Urinary Exosomal mRNA of WT1 as Diagnostic and Prognostic Biomarker for Diabetic Nephropathy. The journal of medical investigation : JMI, 65(3.4), 208–215. https://doi.org/10.2152/jmi.65.208

Afera, Selvy L., et al. (2021). Rasio Albumin Kreatinin Urin sebagai Deteksi Dini Gangguan Fungsi Ginjal pada Diabetes Melitus. Jurnal SainHealth, 5(2), 1-5, doi:10.51804/jsh.v5i2.1516.1-5.

Akankwasa, G., Jianhua, L., Guixue, C., Changjuan, A., & Xiaosong, Q. (2018). Urine markers of podocyte dysfunction: a review of podocalyxin and nephrin in selected glomerular diseases. Biomarkers in medicine, 12(8), 927–935. https://doi.org/10.2217/bmm-2018-0152

Asao, R., Asanuma, K., Kodama, F., Akiba-Takagi, M., Nagai-Hosoe, Y., Seki, T., Takeda, Y., Ohsawa, I., Mano, S., Matsuoka, K., Kurosawa, H., Ogasawara, S., Hirayama, Y., Sekine, S., Horikoshi, S., Hara, M., & Tomino, Y. (2012). Relationships between levels of urinary podocalyxin, number of urinary podocytes, and histologic injury in adult patients with IgA nephropathy. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 7(9), 1385-93. https://doi.org/10.2215/CJN.08110811

Buzzetti, R., Maddaloni, E., Gaglia, J., Leslie, R. D., Wong, F. S., & Boehm, B. O. (2022). Adult-onset autoimmune diabetes. Nature reviews. Disease primers, 8(1), 63. https://doi.org/10.1038/s41572-022-00390-6

Davies, M. J., Aroda, V. R., Collins, B. S., Gabbay, R. A., Green, J., Maruthur, N. M., Rosas, S. E., Del Prato, S., Mathieu, C., Mingrone, G., Rossing, P., Tankova, T., Tsapas, A., & Buse, J. B. (2022). Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes care, 45(11), 2753–2786. https://doi.org/10.2337/dci22-0034

Driyah, S., & Pradono, J. (2021). Korelasi Hemoglobin A1c dengan Hemoglobin dan Laju Filtrasi Glomerulus Penderita Diabetes dengan dan Tanpa Komplikasi Gagal Ginjal Kronik di Bogor. Media Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, 3(4). https://doi.org/10.22435/mpk.v30i4.3174

Durruty, Pilar & Sanzana, Maria & Sanhueza, Lilian. (2019). Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus. Intechopen. http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.83692

Ghorab, A.E., Diab, M.E., Abdelfattah, N.R & Elmenshawy, W.R. (2020). Study of Urinary Podocalyxin As an Early Biomarker in Diabetic Nephropathy. The Egyptian Journal of Hospital Medicine, 80 (July), 627-632.

Hara, M., Yamagata, K., Tomino, Y., Saito, A., Hirayama, Y., Ogasawara, S., Kurosawa, H., Sekine, S., & Yan, K. (2012). Urinary podocalyxin is an early marker for podocyte injury in patients with diabetes: establishment of a highly sensitive ELISA to detect urinary podocalyxin. Diabetologia, 55(11), 2913–2919. https://doi.org/10.1007/s00125-012-2661-7

Ikuma, D., Hiromura, K., Kajiyama, H., Suwa, J., Ikeuchi, H., Sakairi, T., Kaneko, Y., Maeshima, A., Kurosawa, H., Hirayama, Y., Yokota, K., Araki, Y., Sato, K., Asanuma, Y. F., Akiyama, Y., Hara, M., Nojima, Y., & Mimura, T. (2018). The correlation of urinary podocytes and podocalyxin with histological features of lupus nephritis. Lupus, 27(3), 484–493. https://doi.org/10.1177/0961203317734918

Inoue K. (2022). Urinary Podocyte Biomarkers and Glomerular Histologic Change. Kidney360, 3(3), 407–409. https://doi.org/10.34067/KID.0008212021

Ivanoshchuk, D. E., Shakhtshneider, E. V., Rymar, O. D., Ovsyannikova, A. K., Mikhailova, S. V., Fishman, V. S., Valeev, E. S., Orlov, P. S., & Voevoda, M. I. (2021). The Mutation Spectrum of Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)-Associated Genes among Western Siberia Patients. Journal of personalized medicine, 11(1), 57. https://doi.org/10.3390/jpm11010057

Jana, S., Mitra, P., & Roy, S. (2022). Proficient Novel Biomarkers Guide Early Detection of Acute Kidney Injury: A Review. Diseases, 11. https://doi.org/10.3390/diseases11010008

Kostovska, I., Trajkovska, K. T., Cekovska, S., Topuzovska, S., Kavrakova, J. B., Spasovski, G., Kostovski, O., & Labudovic, D. (2020). Role of urinary podocalyxin in early diagnosis of diabetic nephropathy. Romanian journal of internal medicine = Revue roumaine de medecine interne, 58(4), 233–241. https://doi.org/10.2478/rjim-2020-0023

Leung, J.C., Lai, K.N., & Tang, S.C. (2018). Role of Mesangial-Podocytic-Tubular Cross-Talk in IgA Nephropathy. Seminars in nephrology, 38(5), 485-495. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2018.05.018

Moh, M. C., Pek, S. L. T., Sze, K. C. P., Low, S., Subramaniam, T., Ang, K., Tang, W. E., Lee, S. B. M., Sum, C. F., & Lim, S. C. (2023). Associations of non-invasive indices of liver steatosis and fibrosis with progressive kidney impairment in adults with type 2 diabetes. Acta diabetologica, 60 (March). https://doi.org/10.1007/s00592-023-02058-3

Ossolinski, G., Jiwa, M., McManus, A., & Parsons, R. (2017). Do images of a personalised future body shape help with weight loss? A randomised controlled study. Trials, 18(1), 180. https://doi.org/10.1186/s13063-017-1907-6

Samsu N. (2021). Diabetic Nephropathy: Challenges in Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. BioMed research international, 2021, 1497449. https://doi.org/10.1155/2021/1497449

Shoji, M., Kobayashi, K., Takemoto, M., Sato, Y., & Yokote, K. (2016). Urinary podocalyxin levels were associated with urinary albumin levels among patients with diabetes. Biomarkers : biochemical indicators of exposure, response, and susceptibility to chemicals, 21(2), 164–167. https://doi.org/10.3109/1354750X.2015.1118551

Sun, D., Zhao, X., & Meng, L. (2012). Relationship between urinary podocytes and kidney diseases. Renal failure, 34(3), 403–407. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.649627

Trimarchi, H., & Coppo, R. (2019). Podocytopathy in the mesangial proliferative immunoglobulin A nephropathy: new insights into the mechanisms of damage and progression. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 34(8), 1280–1285. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy413

Valencia, W. M., & Florez, H. (2017). How to prevent the microvascular complications of type 2 diabetes beyond glucose control. BMJ (Clinical research ed.), 356, i6505. https://doi.org/10.1136/bmj.i6505

Wang, R., Yao, C., & Liu, F. (2020). Association between Renal Podocalyxin Expression and Renal Dysfunction in Patients with Diabetic Nephropathy: A Single-Center, Retrospective Case-Control Study. BioMed research international, 2020, 7350781. https://doi.org/10.1155/2020/7350781

Watanabe, K., Okamoto, T., Saitou, T., Iwasaki, A., Matsushita, H., Takeuchi, K., Asai, A., Ito, Y., Hara, M., & Wakatsuki, A. (2023). Increased urinary albumin leakage is related to injuries of glomerular glycocalyx and podocytes, and associated with tubular dysfunction in preeclampsia. Pregnancy hypertension, 32, 1–6. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2023.02.001

Wu, F., Chen, Y., Xiao, H., Zou, Z., Ning, J., Chen, H., & Zou, H. (2018).[Value of podocalyxin levels in urinary extracellular vesicles for diagnosis of diabetic nephropathy]. Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University, 38(9), 1126–1130. https://doi.org/10.12122/j.issn.1673-4254.2018.09.17

Catatan kaki

Author notes

theosobiagraceorno@gmail.com