INTRODUCCIÓN

La epilepsia es una enfermedad crónica, no transmisible que afecta a personas de todas las edades, sexo y razas.¹ De acuerdo con datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) cerca de 70 millones de personas padecen esta enfermedad. Cada año se reportan 3.5 millones de casos nuevos, de éstos el 40% corresponden a menores de 18 años. A nivel mundial, la prevalencia activa de epilepsia en edad escolar es de 17.7%. Los países de medianos y bajos ingresos son los que presentan entre el 70-80% de los casos.^2,3,4 En Honduras, el estudio publicado en 2005 por Medina y colaboradores reportó una prevalencia nacional de epilepsia de 23.3 por mil habitantes (IC 95% 19.6-27.0) donde el 50% de los casos eran menores a 20 años.⁵ Lo que deja claro el impacto de esta patología en el país y la necesidad de atención a este grupo de pacientes.

El principal objetivo del tratamiento antiepiléptico es eliminar la crisis o mantener un control total de las mismas apoyados en la selección correcta del fármaco antiepiléptico (FAE) para lo que se requiere aplicar criterios para identificar tipo de crisis (inicio focal, generalizado, desconocido), tipo de epilepsia (epilepsia generalizada bien establecida, epilepsia focal y epilepsia combinada) usando la clasificación del 2017 de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE).^6,7,8Entre los pacientes con epilepsia, cobran especial interés aquellos que desarrollan farmacorresistencia, siendo entre un 20-30% para adultos y de 10-23% en los niños. Estos pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar consecuencias negativas a nivel físico, intelectual, psiquiátrico y emocional, e incluso llevar a muerte prematura.^8,9 La definición de epilepsia farmacorresistente (EFR) es variable, de acuerdo con ILAE se entiende como el fracaso de los ensayos adecuados de dos esquemas de FAE tolerados, elegidos y utilizados apropiadamente ya sea como monoterapia o en combinación para lograr una ausencia sostenida de crisis epiléptica.^6,10

Existen estudios a nivel internacional al respecto, que identifican algunos factores de riesgo para desarrollo de EFR como: edad de inicio de la crisis, etiología de la epilepsia, lesiones estructurales en neuroimagen, entre otros.¹¹ En Honduras, no se han estudiado estos factores por lo que el presente estudio se realizó con el objetivo de determinar los principales factores de riesgo asociados a EFR en pacientes pediátricos atendidos en el Servicio de Neurología del Hospital María, Especialidades Pediátricas (HMEP).

PARTICIPANTES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional de casos y controles. El universo fueron los pacientes menores de 18 años con diagnóstico de epilepsia atendidos en el Servicio de Neurología del HMEP área de consulta externa, durante marzo 2017 a marzo 2022. La muestra fue calculada a través del programa estadístico Open Epi utilizando los parámetros siguientes: Nivel de confianza 95%; potencia 80%, razón de controles por cada caso 2:1, proporción hipotética de controles con exposición: 17; proporción hipotética de casos con exposición: 33; y Odds Ratio (OR):2.4, obteniendo finalmente una muestra de: 81 casos y 162 controles.

Los casos se definieron como: paciente de 18 años o menos con diagnóstico de EFR hecho por un Neurólogo Pediatra del HMEP quienes aplicaron criterios ILAE 2017, ser paciente del Servicio de Neurología pediátrica durante período de marzo 2017 a marzo 2022. La definición para controles fue: paciente de 18 años o menos con epilepsia no farmacorresistente (ENFR), ser paciente del Servicio de Neurología pediátrica durante período de marzo 2017 a marzo 2022. Entre los criterios de inclusión tanto para casos como controles se tomó: expedientes clínicos completos en el 80% para variables de interés, ser paciente subsiguiente. Como criterios de exclusión: padre, madre o tutor sin conocimiento de antecedentes personales y familiares del paciente.

La variable de respuesta fue el diagnóstico (EFR, ENFR) y las variables explicativas fueron los factores sociodemográficos (tipo de procedencia); antecedentes edad gestacional al nacer, comorbilidades, asfixia perinatal, parálisis cerebral infantil, trauma encefalocraneano (TEC), neuroinfección) y factores clínicos (clasificación de epilepsia, desarrollo psicomotor, hallazgos en estudios de imagen y hallazgos de electroencefalograma -EEG-). El nivel o grado de alteración electroencefalográfica se realizó con la escala de interpretación del EEG de acuerdo con los criterios de la clasificación electroencefalográfica de la Cleveland Clinic Foundation. Esta permite una mejor correlación clínica con la sintomatología del paciente. Esta clasificación permite categorizar en un grado de normalidad y tres grados de anormalidad. En el grado de normal, nos permite observar un EEG con patrón de base alfa, simétrico, correspondiente a la edad del paciente, con adecuada amplitud, que sea reactivo a las maniobras de estimulación y pueda presentar o no los grafoelementos propios de sueño. En el grado I podemos encontrar variaciones mínimas como la lentificación leve de la actividad de fondo y la actividad lenta intermitente. En el grado II encontramos lentificaciones importantes de la actividad de fondo, un exceso de ritmos rápidos y asimetría mayor a lo normal. En el grado III, observamos la gran mayoría de elementos que nos sugieren una patología de fondo, como son: puntas, ondas agudas, complejos punta-onda, complejos punta-onda lentos, complejos punta-onda de 3Hz, polipuntas, hipsarritmia, respuesta fotoparoxísticas, patrones de crisis electroencefalográficas, patrones de status eléctrico, patrones periódicos, PLED’s (Periodic Lateralized Epileptiform Discharges), patrones de brote supresión, supresión del ritmo de fondo, patrones coma alfa, beta, delta o theta o incluso llegando a la inactividad cerebral.

Para la recolección de datos se utilizó un formulario electrónico previa aplicación de prueba piloto con cinco expedientes. Dicho formulario contenía variables sociodemográficas, epidemiológicas, clínicas, estudios de imagen y pruebas neurofisiológicas (EEG) y tratamiento médico. Se aplicó al expediente clínico tanto para casos como a controles. Posteriormente la base de datos en Microsoft Excel fue procesada por el equipo investigador, incluyendo la limpieza y análisis preliminar para detectar inconsistencias y errores de digitación. Con el fin de dar respuesta a los objetivos planteados se realizó un análisis de datos en varias etapas. Inicialmente se realizó el análisis univariado que consistió en el análisis descriptivo presentando los datos con frecuencias absolutas y relativas. En el análisis bivariado se procedió a explorar relación entre el evento o variable de respuesta y las variables de exposición o explicativas consideradas según la literatura como factores de riesgo usando la prueba de chi cuadrado.

A las variables que presentaron significancia estadística se les estimó la fuerza o grado de asociación mediante el cálculo de OR. Se consideraron como factores asociados de riesgo aquellos cuyos OR fueron mayores a 1 y estadísticamente significativos según intervalos de confianza al 95% y valor p<0.05. Los factores que resultaron significativos en el análisis bivariado fueron tomados en cuenta para construir un modelo de regresión logística binaria. El análisis fue realizado en el programa STATA versión 15.1.

Se obtuvo aprobación del Comité de Bioética e Investigación y el aval institucional de la Unidad de Docencia e Investigación del HMEP. Todo el proceso de investigación se llevó a cabo respetando los principios éticos. La confidencialidad de los datos se mantuvo durante toda la investigación y para asegurar el anonimato de estos, en la base de datos a cada expediente se le asignó un número de identificación de estudio por parte del equipo de investigación y no fue revelado en ningún otro lugar. Toda la información digital recolectada ha sido protegida en archivos con sus respectivas claves, a los cuales solo tiene acceso el equipo investigador el cual resguardará la base de datos por un período no mayor a cinco años y luego la información será eliminada.

RESULTADOS

El total de pacientes con diagnóstico de epilepsia atendidos en HMEP durante marzo 2017 a 2022 fue de 3026 pacientes, mismos que fueron tomados como universo para la realización de este estudio. Se analizaron 243 pacientes como parte de la muestra. Entre las características sociodemográficas, se encontró que el grupo etario más afectado para los pacientes con EFR fueron los pre-escolares con un 35.8% (29/81) y para los pacientes con ENFR fue la edad escolar con 41.4% (67/162). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos para la variable edad (p=0.135). En cuanto al sexo, el masculino presentó el mayor porcentaje de afectación, representando un 51.8% (42/81) para el grupo con EFR y similar porcentaje para el grupo con ENFR. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos (valor de p=0.65). El tipo de procedencia más frecuente fue la zona central tanto para pacientes con EFR 50.6% (41/82) y para pacientes con ENFR con 34% (55/162). En cuanto al tipo de procedencia rural o urbano, encontramos que la procedencia rural fue más frecuente en el grupo de pacientes con EFR que en el grupo ENFR 58.0% (58/81) y (79/162), respectivamente. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos de pacientes para esta variable (valor de p=0.17) (Cuadro 1).

En relación con los antecedentes patológicos, encontramos que el grupo de pacientes con EFR presentaron comorbilidades en un 81.5% (66/81), mientras en el grupo de pacientes con ENFR ese porcentaje fue de 46.3% (75/162) con diferencias estadísticamente significativas (p<0.001). Las comorbilidades más frecuentes en ambos grupos de pacientes fueron: enfermedades neurológicas en 50.6% (123/243); enfermedad gastrointestinal en 9.5% (23/243), cardiopatías en 5.4% (13/243) y enfermedades endocrinológicas en 3.3% (8/243). Para esta variable no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p=0.123). En cuanto a los antecedentes perinatales encontrados, en la edad gestacional al nacer el 53.1% (43/81) de los pacientes con EFR y el 57.4% (93/162) fueron a término. Es importante destacar que en pacientes con EFR el 7.4% (12/81) fueron prematuros, asimismo, en estos pacientes se consignó

Cuadro 1.

Características sociodemográficas de pacientes con epilepsia atendidos en Servicio de Neurología, Hospital María, Especialidades Pediátricas (HMEP), marzo 2017-marzo 2022, n=243.

antecedente de asfixia perinatal en 44.4% (36/81), y para los pacientes con ENFR un 14.8% (24/162), estas diferencias son estadísticamente significativas (p<0.001). El antecedente de parálisis cerebral infantil (PCI) se encontró en 38.3% (31/61) de los pacientes con EFR y en un 11.1% (18/162) de los pacientes con ENFR, con diferencias significativas estadísticamente (valor p<0.001). Los pacientes con EFR tuvieron antecedentes familiares de epilepsia en el 56.8% (46/81); mientras en el grupo de pacientes con ENFR presentaron 34% (55/162), con diferencias estadísticamente significativas (p<0.001). El antecedente de TEC para los pacientes con EFR se presentó en 3.7% (3/81) y 2.5% (4/162) para aquellos con ENFR, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas (p=0.588). En cuanto al antecedente de neuroinfección para niños con EFR se presentó en 11.1% (9/81) y en 3.7% (6/162) para pacientes con ENFR (p=0.065). El antecedente de convulsiones febriles en el grupo de niños con EFR fue de 4.8% (12/81) y de 10.5% (17/162) para los niños con epilepsia no farmacorresistente; igualmente no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p=0.469) (Cuadro 2).

Entre los rasgos de la epilepsia en los pacientes de este estudio se encontró que el tipo de crisis para el grupo de pacientes con EFR fue focal con conciencia preservada como la más frecuente en un 53.2% (43/81), seguida de crisis motora de inicio generalizado en un 33.3% (27/81), y para el grupo de pacientes con ENFR el tipo de crisis más frecuente fue focal con consciencia preservada en un 38.9% (63/162); motora de inicio generalizado en un 37% (60/162), motora de inicio desconocido en un 8.6% (14/162); no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p=0.075). En el grupo de pacientes con EFR se identificó como etiología de las crisis: estructural en 61.3% (50/81); desconocido en 28.4% (23/81); genética en 6.2% (5/61) e infecciosa en 2.4% (2/81) y para el grupo de pacientes ENFR la etiología de la crisis fue: idiopática en 80.5% (73/162); estructural en 29.01% (47/162), genética en 3.7% (6/162) e infecciosa en 2.46% (4/162), encontrando diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p<0.001). Las alteraciones focales al examen físico se encontraron en el 46.9% (38/81) de los pacientes con EFR y en el 18.5% (30/162) de los pacientes con ENFR, las diferencias entre grupos no fueron estadísticamente significativas (p=0.75). El desarrollo psicomotor fue anormal en el 79% (64/81) de los niños con EFR y de 39.5% (64/162) en los pacientes con ENFR, presentando diferencias significativas (p<0.001).

Cuadro 2.

Antecedentes personales patológicos de pacientes con epilepsia atendidos en Servicio de Neurología, Hospital María, Especialidades Pediátricas (HMEP), marzo 2017-marzo 2022, n=243

Con relación a los hallazgos de EEG encontramos que el grado III fue el resultado más frecuente con un 84.6% (66/78) en los pacientes con EFR y con 55.7% en los pacientes con ENFR, estas diferencias entre grupos fueron estadísticamente significativas. (p<0.001). En cuanto a los estudios de imagen (resonancia magnética cerebral -IRM- y tomografía cerebral -TC-) se encontró estudio anormal en el 67.9% (55/81) de los pacientes con EFR y en el 29% (47/7162) de los pacientes con ENFR, con diferencia estadísticamente significativa entre grupos de pacientes (p<0.001) (Cuadro 3).

En relación con los fármacos empleados para el control de las crisis epilépticas encontramos que en los pacientes con EFR, el ácido Valproico fue el FAE de mayor elección con 54.3% (44/81), Levetiracetam con 37% (30/81), benzodiacepinas con 37% (30/81) y Oxcarbazepina con 33.3% (27/81); mientras que el grupo de pacientes con ENFR los FAE de mayor elección fueron: Ácido Valproico con 46.9% (76/182), Levetiracetam con 33.5% (54/162) y Oxcarbazepina con 16.7% (27/182). En este punto cabe mencionar que el grupo de pacientes con EFR se usan medicamentos como Vigabatrina 2.3% (2/81) y Lamotrigina 2.5% (2/81), asimismo resaltar el uso frecuente de Benzodiacepinas en los pacientes con EFR. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p=0.589).

En el análisis bivariado de factores de riesgo para desarrollar EFR se encontró que los pacientes con procedencia rural tuvieron mayor probabilidad de EFR, no obstante, este factor no presentó significancia estadística. Los pacientes con antecedentes de familiar en primer grado con epilepsia tuvieron mayor probabilidad de desarrollar EFR con respecto a los niños sin este antecedente (OR 2.56, IC95% 1.42-4.59). En los antecedentes personales de los pacientes de este estudio se identificó que los niños que sufrieron asfixia perinatal también tuvieron más probabilidades de desarrollar EFR que los niños que no sufrieron de asfixia (OR 4.6, IC95% 2.37-8.94). Así mismo los niños que padecen de otras comorbilidades (otras enfermedades neurológicas, enfermedades gastrointestinales, cardiopatías, etc.) presentaron más probabilidades de desarrollar EFR que en los niños que no presentaron comorbilidades (OR 5.1, IC95% 2.6-10.38). También se encontró, además, que los pacientes con antecedente de parálisis cerebral infantil (PCI) presentaron más probabilidades de desarrollar EFR (OR 4.96, IC95% 2.43–10.22) en comparación con los niños sin esta condición.

Cuadro 3.

Características clínicas de crisis de epilepsia en pacientes pediátrico-atendidos en Servicio Neurología, Hospital María, Especialidades Pediátricas (HMEP), marzo 2017-marzo 2022, n=243.

Los niños en quienes se encontró alteración focal al examen físico presentaron más probabilidades de EFR que los niños sin esta afectación (OR 3.89, IC95% 2.07-7.32). Los pacientes con alteraciones en estudios de imagen, tanto Imagen de resonancia magnética (IRM) como Tomografía cerebral (TC), presentaron más probabilidad de EFR en comparación con los pacientes con estudios de imagen normal (OR 3.27, IC95% 1.75-6.23). Al analizar los factores de antecedente TEC severo, antecedente de neuro infección y antecedente de convulsiones febriles, se encontraron como factores asociados de riesgo, sin embargo, no fueron estadísticamente significativos. Luego de realizar el análisis de regresión logística los factores asociados a EFR que permanecieron fueron: Antecedentes de familiares con epilepsia, alteración focal en examen físico y neurodesarrollo anormal (Cuadro 4).

DISCUSIÓN

En este estudio se identificaron factores asociados a EFR en un hospital público de especialidades pediátricas de Honduras. Los antecedentes personales patológicos como: asfixia perinatal, comorbilidades, alteraciones focales en examen físico, neurodesarrollo anormal, presencia de alteraciones en EEG y alteraciones en estudios de neuroimagen; así como antecedentes de familiares con epilepsia, estuvieron asociados a EFR. Este estudio encontró que durante el periodo de 5 años (2017-2022) en el Servicio de Neurología del HMEP se atendió a 3026 pacientes pediátricos con diagnóstico de epilepsia, representando la primera causa de atención en este servicio. Lo anterior apoya las afirmaciones de autores nacionales que afirman que la carga de epilepsia en el país es grande, logrando sobrepasar las cifras internacionales.^5,12,16 En la presente investigación, se encontró que la edad en que se encontraron más pacientes con EFR fue la preescolar y escolar con 35.8% y 30.9% respectivamente, coincidiendo con lo que presenta Kharod y colaboradores en su estudio, donde la media de edad fue de 8 años. Asimismo, se encontró que la EFR fue más frecuente en el sexo masculino, coincidiendo con el estudio de Lui y colaboradores en China.^17,18

Cuadro 4.

Factores asociados a epilepsia farmacorresistente atendidos en el Servicio de Neurología, Hospital María, Especialidades Pediátricas (HMEP), marzo 2017-marzo 2022, n=243

En este estudio se encontró que los pacientes presentaron comorbilidades, entre las que se destacan las patologías neurológicas, igualmente se encontró que las comorbilidades se presentaron como un factor asociado a EFR, hallazgos similares encontró Delgado en su trabajo de investigación doctoral, donde la comorbilidad psiquiátrica y neurológica estuvieron asociadas a EFR (OR 4.71 IC95% 2.11 – 10.49 y OR 15.57 IC95% 7.39 – 32.79 respectivamente), asimismo Mendel-Matus y colaboradores mencionan estas patologías como importantes factores de riesgo.19,20 Asimismo, en este estudio se identificó a la asfixia perinatal como un factor asociado (OR 4.60 IC95% 2.37 – 8.94) para desarrollo de EFR, hallazgos similares encontraron Yildiz y colaboradores en un estudio realizado en un hospital universitario pediátrico en Turquía. Es importante mencionar que, en Honduras, la incidencia de asfixia perinatal ha disminuido gracias a programas nacionales de atención a recién nacido, sin embargo, continua dentro de las principales causas de mortalidad en período perinatal.^21,22

Se encontró que el neurodesarrollo anormal también fue un factor asociado a EFR, (ORa 2.78 IC95% 1.18 – 6.54) igualmente a lo encontrado en el estudio realizado por Martínez-Juárez y su equipo investigador donde el desarrollo psicomotor anormal también se mostró como factor asociado a EFR. Hallazgos similares encontró Xue-Ping y su grupo de investigación en el metaanálisis realizado, donde muestran que los pacientes con antecedentes de retraso en el neurodesarrollo tuvieron 3.99 veces más riesgo de EFR. Igualmente lo encontró el estudio realizado en Irán por Mohammadzadeh y colaboradores donde los desórdenes del desarrollo (donde se incluye desarrollo psicomotor anormal) se presentaron como factores independientes asociados a EFR y propone que el cuidado perinatal puede llegar a reducir este riesgo. Las alteraciones focales en el examen físico al igual que las alteraciones en el neurodesarrollo es un factor encontrado en muchos estudios como predisponente a EFR, coincidiendo con lo encontrado en esta investigación (ORa 2.23 IC95% 1.10 – 4.55).^23,24,25

Estudios muestran que los niños con Parálisis Cerebral Infantil (PCI) y con características como bajo Apgar al nacer, antecedente familiar de epilepsia y crisis epilépticas de inicio en período neonatal, presentan predisposición a epilepsia farmacorresistente. Asimismo, el estudio de An y colaboradores, refieren que la PCI es la discapacidad del desarrollo motor más común y que cerca del 40% de los pacientes que la presentan, también padecen epilepsia, de los cuales a su vez muchos desarrollan farmacorresistencia. En este estudio se encontró que la PCI fue un factor asociado a EFR, (OR 4.96 IC95% 2.43 – 10.22) muy similar a lo referido por Hanci y colaboradores en su estudio, en el que encontraron que los pacientes con parálisis cerebral tienen altas tasas de epilepsia y EFR. Los estudios de imagen y los hallazgos en EEG son de mucho apoyo para realizar diagnósticos y pronóstico en pacientes con EFR, diversos estudios han demostrado que hallazgos anormales en EEG y en estudios de imagen están asociados con EFR, lo cual coincide con lo encontrado en este estudio. (OR 3.27 IC95% 1.75 – 6.23).^{26,27,28,29,30}

Este estudio evidenció que el antecedente de tener familiares en primer grado con epilepsia ORa 2.32 (1.22-4.41) no solo es un factor de riesgo para la epilepsia en sí misma, sino también para el desarrollo de resistencia a fármacos, resultados que coinciden con lo encontrado por Martínez Juárez y colaboradores donde este antecedente también se evidenció asociado a EFR. La presente investigación también identificó antecedentes de: TEC, neuroinfección y convulsiones febriles (OR 1.52 IC95% 0.22 – 9.20, OR 2.67 IC95% 0.80 – 9.51 y OR 1.34 IC95% 0.55 – 3.17 respectivamente) como un factor asociado, sin embargo, estos resultados no fueron estadísticamente significativos. A pesar de ello consideramos importante mencionarlos ya que creemos que el no encontrar significancia estadística fue debido a la poca frecuencia con que se presentaron estos antecedentes en los pacientes en estudio, sobre todo el antecedente de TEC con frecuencias menores al 5%.²³

Entre las limitantes del estudio, la más importante fue la falta de acceso a variables de interés relacionadas con los antecedentes patológicos del paciente e inicio de la enfermedad, mismas que no fueron consignadas en los expedientes clínicos de los pacientes. Igualmente, por el tipo del estudio, en algunas variables no fue posible establecer claramente su temporalidad por lo que no fueron tomadas en cuenta para su análisis.

Concluimos que los factores asociados a EFR identificados fueron antecedente de familiar con epilepsia, alteración focal al examen físico y neurodesarrollo anormal, mismos que coinciden con lo reportado por otros estudios. La identificación correcta de los niños con epilepsia que tengan estos factores permitirá en nuestro medio hacer un mejor tamizaje y priorizar la referencia temprana a un neurólogo pediatra, ya que el control adecuado de las crisis incide directamente en la calidad de vida y sobrevida de estos pacientes. Asimismo, debemos señalar que el objetivo del tratamiento es evitar o controlar la crisis centrados en la disminución de eventos adversos y la mejora de la calidad de vida de los niños con epilepsia.

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Notas

Notas de autor

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Información adicional

Forma de citar: Paz KM, Sauceda-Acosta D, Álvarez DR, Durón R, Blanco A, Zúniga-Gutiérrez M, Pacheco V, Gradis O, Ramírez F. Factores asociados a epilepsia farmacorresistente en niños atendidos en un hospital de referencia nacional. Rev Méd Hondur. 2023; 91: 38-45. DOI: https://doi.org/10.5377/rmh.v91i1.16332

DECLARACIÓN DE RELACIONES Y ACTIVIDADES FINANCIERAS Y NO FINANCIERAS: Ninguna.

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS: Ninguna.

Enlace alternativo

https://camjol.info/index.php/RMH/article/view/16332 (html)

https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-1443351?src=similardocs (html)

https://www.revistamedicahondurena.hn/assets/Uploads/Seccion-7-Vol91-1-2023.pdf (pdf)