Bacterias multirresistentes en ecosistemas aislados, ¿existe alternativa terapéutica?

Multi resistant bacteria in isolate echo-systems. Is there a therapeutic alternative?

Diana Paola López Velandia dplopez@uniboyaca.edu.co

Universidad de Boyacá, Colombia

Valentina Tibaduiza Ballesteros vtibaduiza@uniboyaca.edu.co

Universidad de Boyacá, Colombia

Maritza Angarita Merchán mangarita@uniboyaca.edu.co

Universidad de Boyacá, Colombia

Medimay

Facultad de Ciencias Médicas de Mayabeque, Cuba

ISSN: 1012-0076

ISSN-e: 2520-9078

Periodicidad: Cuatrimestral

vol. 28, núm. 1, 2021

revmay@infomed.sld.cu

Recepción: 18 Mayo 2020

Aprobación: 25 Abril 2021

Publicación: 30 Junio 2021

URL: http://portal.amelica.org/ameli/jatsRepo/469/4692259015/index.html

Autor de correspondencia: dplopez@uniboyaca.edu.co

Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 4.0 Internacional.

La Antártida es el cuarto continente más grande del mundo, cuenta con una altura promedio de 2 000 metros sobre el nivel del mar y la temperatura oscila entre -4 ºC y –68 ºC .⁽¹⁾ En este tipo de ambientes con temperaturas bajas, ha sido posible el desarrollo de microorganismos característicos de clima frío como son los psicrótrofos y los psicrófilos.⁽²⁾

La diversidad microbiana ha evolucionado para lograr adaptarse y sobrevivir a las condiciones extremas que poseen, como sus bajas temperaturas, suministro de nutrientes; agua y altas concentraciones de sal, se desarrollan vías metabólicas primarias y secundarias para generar adaptaciones en su membrana celular y proteínas anticongelantes.⁽³⁾

Se han identificado distintos sitios sin intervención antropogénica en el que se espera no encontrar cepas resistentes, debido a las investigaciones que se han realizado esto no es del

todo cierto, las diferentes actividades que se realizan en estos lugares como la investigación y turismo que predisponen a la adquisición de diferentes mecanismos de resistencia bacteriana.⁽⁴⁾

Se ha generado una preocupación y se ha extendido a lugares nunca antes explorados, como la Antártida, los océanos⁽⁵⁾ y se asocia con la actividad humana. Las cepas de Escherichia coli (E. coli), es un importante indicador fecal, patógeno que ha sido aislado en sitios fríos provenientes de agua de mar, excrementos de aves; agua de plantas de tratamiento de aguas residuales,⁽⁶⁾ el microbiota de focas, pingüinos e invertebrados antárticos.⁽⁷⁾

La eliminación de aguas residuales en los ecosistemas marinos antárticos facilita la introducción de microorganismos no autóctonos, se identifican cepas resistentes a múltiples antibióticos con fenotipos de resistencia entre estos de E. coli,⁽⁴⁾ son el turismo y la investigación, las actividades de mayor desarrollo consideradas como fuentes de contaminación a través de la orina y heces, donde hay altas concentraciones de microorganismos. Se ha descrito la existencia de bacterias, en las heces de varias especies de animales, con características de multirresistencia, similares a las descritas en el ambiente hospitalario.⁽⁸⁾

Otra posible fuente para la presencia de bacterias multirresistentes en regiones polares se fundamenta en el resultado de investigaciones como la realizadas, en el año 2016, se expone la migración de aves como factor accidental en la propagación de este tipo de microorganismos.⁽⁹⁾

Otras bacterias de gran importancia aisladas en la Antártida son Pseudomonas spp. resistentes a los betalactámicos,⁽¹⁰⁾ su presencia es atribuida a los plásticos que actúan como reservorio de bacterias y se han aislado cepas bacterianas resistentes como Pseudomonas aeruginosa y Pseudomonas baleárica, es esta última la más resistente,⁽¹¹⁾ se han identificado bacterias entéricas resistentes a una variedad de antibióticos en la vida silvestre antártica como Salmonella serovar (ser. Enteritidis) y Campylobacter spp.⁽¹²⁾

Existe una relación entre contaminantes en algunos ecosistemas como los metales y la microbiota, en la que se originan procesos que se adaptan los microorganismos. Espejo et. afirma que la resistencia y presencia de metales pesados puede favorecer la farmacorresistencia. En la Antártida se convierte en un problema a medida que aumenta la presencia humana en la región, ha causado que las bacterias que habitan en este lugar adquieran resistencia a los metales pesados.⁽¹³⁾

La resistencia es un proceso tanto natural como evolutivo, debido a las mutaciones y transferencia de genes, cuando todas las cepas pertenecientes a la misma especie son resistentes a un antibiótico se denomina resistencia natural; cuando solo aparece en algunas cepas de una especie sensible se habla de resistencia adquirida y es originado por mutaciones o por la adquisición de nuevos genes.⁽¹⁴⁾

La difusión de dichos microorganismos y elementos genéticos proporciona la información sobre el comportamiento en determinados ecosistemas, permite que se genere una línea base para el descubrimiento de fármacos para su identificación y selección de nuevos antibióticos para uso terapéutico.⁽¹⁵⁾ Entre estos descubrimientos está el cefiderocol de la familia de las cefalosporinas, que utiliza sideróforos para realizar su mecanismo de acción frente a bacterias Gram negativas multirresistentes como Pseudomonas spp productores de carbapenemasas.⁽¹⁶⁾

La resistencia es un problema creciente de la salud pública, el objetivo de la presente revisión es describir los diferentes genes que codifican para la resistencia bacteriana, metales pesados y la nueva alternativa terapéutica para las bacterias multirresistentes.

Se realiza una revisión del tema sobre resistencia bacteriana en la Antártida, océanos y nuevas opciones antibióticas. Se utiliza el mismo proceso de traducción de sintaxis que para las búsquedas de revisiones sistemáticas.

Criterios de inclusión: artículos de los últimos ocho años, que incluyen temas relacionados con genes de resistencia, metales pesados, Antártida, océanos y antibacterianos y se establecen límites de idioma (español, inglés y portugués).

Se utilizan bases de datos como Science Direct, Redalyc, Google Scholar, NCBI, Pubmed, Pro- quest, Dialnet, y Lilacs, las palabras empleadas son validadas en DeCS, de las fuentes bibliográficas, se rastrean las palabras antibacterianas, farmacorresistencia bacteriana, genes bacterianos, metales pesados, regiones antárticas y océano atlántico o su equivalente en otros idiomas para situar los títulos, tanto en los buscadores como en los listados de publicaciones.

Para las palabras en el idioma inglés se utiliza MeSH y en la búsqueda de bases de datos se usa la estrategia de búsqueda (¨genes, bacterial¨[MeSH Terms] OR (¨genes¨[All Fields] AND

¨bacterial¨[All Fields]) OR ¨bacterial genes¨[All Fields] OR (¨genes¨[All Fields] AND

¨bacterial¨[All Fields]) OR ¨genes, bacterial¨[All Fields]) AND (¨antarctic regions¨[MeSH Terms] OR (¨antarctic¨[All Fields] AND ¨regions¨[All Fields]) OR ¨antarctic regions¨[All Fields]).

Mecanismos y genes de resistencia

Diferentes autores^(5,17) han detectado una gran variedad de genes que codifican para la resistencia de antibióticos betalactámicos, sulfonamidas, tetraciclina, vancomicina, aminoglucósidos, fluoroquinolonas y macrólidos en bacterias aisladas a partir de muestras de la microbiota de pingüinos, esponjas, aguas residuales, núcleos de hielo antártico y océanos cuya acción se compila ,tabla 1.

Tabla 1.
Genes de resistencia que se han identificado en la Antártida, con diversos antibióticos como betalactámicos, aminoglucósidos, macrólidos, sulfonamidas y fluoroquinolonas

Se ha identificado una resistencia que en su mayoría codifica para bombas de eflujo.⁽¹⁸⁾ Son comunes los mecanismos de resistencia para la inactivación de los antibióticos, ⁽¹⁹⁾ se lleva a cabo por medio de enzimas que hidrolizan el antibiótico y destruyen su acción antibacteriana, no tienen acción sobre el microorganismo ⁽¹⁸⁾ y en los sistemas de protección celular específicos se dificulta la acción del antibiótico sobre la inhibición de la síntesis de proteínas, tabla 2.⁽²⁰⁾

Tabla 2.
Genes de resistencia que se han identificado en el océano, con diversos antibióticos como la tetraciclina, ciprofloxacina, nitrofurantoína, sulfonamidas y betalactámicos

Resistencia a metales pesados

Las bacterias han desarrollado diversos mecanismos de resistencia para tolerar los efectos nocivos de los metales pesados, entre ellos se encuentran: los componentes celulares que capturan a los iones de los metales, se neutraliza su toxicidad; enzimas que modifican el

estado redox de los metales, se convierten en formas menos tóxicas; transportadores de la membrana que expulsan los metales pesados del citoplasma celular.⁽³⁶⁾

Se ha descrito la existencia de mecanismos de resistencia a metales pesados en estos ecosistemas, se encuentra que las bacterias del género Pseudomonas spp son resistentes al zinc, mientras que Flavobacterium spp es resistente al mercurio y al zinc.⁽³⁷⁾ Se ha analizado la tolerancia al mercurio, el cadmio y el zinc (en concentraciones entre 10 y 10,000 ppm), se identifica que Arthrobacter spp, Pseudoalteromonas spp y Psychrobacter spp toleran el zinc y el cadmio hasta 1 000 y 2 500 ppm, mientras que la tolerancia completa al mercurio se observa en concentraciones entre 10 y 500 ppm.⁽³⁸⁾

Se ha documentado que la resistencia bacteriana al mercurio se establece a través de la reducción de mercurio por el sistema de operón mer; los genes merA se relacionan con transposones que se encuentran en bacterias aisladas de sitios contaminados con mercurio.⁽³⁹⁾

Los análisis químicos de suelo, recogidas de las regiones de la isla King George (Antártida), revelan la presencia de metales pesados en concentraciones altas como: el cobre, el mercurio y el zinc. La mayoría de las cepas bacterianas Psychrobacter sp, Arthrobacter sp y Pseudomonas sp son resistentes al cobre, el arsénico, el cadmio, el cobalto y el cromo, se detecta la presencia de genes de resistencia a metales pesados en: arsB, copA, czcA y mera.⁽⁴⁰⁾

La bacteria Arthrobacter oryzae es Gram positiva, aerobia obligada, aislada del suelo en la Bahía Terra Nova de Victoria Land (Antártida), contiene genes de resistencia a los metales pesados como, arsB y arsC relacionados con la resistencia al arsenato, su genoma tiene genes de resistencia al telurio, dos operones transportadores de níquel y gen de resistencia al cobre CopA, un operón de transporte de molibdato y el transportador de iones de metales pesados CscZ relacionado con la resistencia al metal.⁽⁴¹⁾

Otra bacteria importante en este tipo de resistencia es Pseudomonas putida, está relacionada con la resistencia a varios metales pesados, la presencia de genes de resistencia y operones al mercurio, el cobre, el zinc, el dióxido de carbono y el plomo.⁽⁴²⁾

En otros lugares como en el océano Atlántico se han identificado bacterias resistentes a los metales pesados como Altererythrobacter atlanticus (A. atlanticus), un bacilo Gram negativo que ha sido aislado de los entornos marinos,⁽⁴³⁾ contiene genes relacionados con la resistencia a metales pesados, al manganeso gracias a ocho ATPasas de tipo P de translocación de metal que están reguladas por la familia de genes merR que le da el fenotipo de resistencia al manganeso de A. atlanticus.⁽⁴⁴⁾

Se determina la relación entre la resistencia a metales pesados y a los antibióticos y se ha demostrado que las bacterias tienen características bioquímicas y genéticas que vinculan la resistencia a metales pesados con la resistencia a antibióticos y factores de virulencia como

la formación de biopelículas, la adherencia a tejidos del huésped; la secreción de productos tóxicos y la síntesis de enzimas hidrolíticas.⁽⁴⁵⁾

Se ha correlacionado la resistencia a metales pesados y antibióticos gracias a que los genes de resistencia a ambos puedan estar unidos en el mismo plásmido, como Bacillus spp que contiene un mega plásmido que le confiere la resistencia a metales y antibióticos.⁽⁴⁶⁾

Debido a las altas tasas de resistencia bacteriana no solo en el ambiente hospitalario, sino también en otros ambientes como la Antártida y los océanos, surge la necesidad de implementar nuevos antibióticos para reducir la propagación de bacterias resistentes.⁽¹⁵⁾

El cefiderocol, es una nueva cefalosporina sideróforo, conjugada con un compuesto químico llamado catecol en la cadena lateral de la tercera posición,⁽⁴⁷⁾ tiene un espectro antibacteriano característico con una potente actividad contra una amplia gama de especies bacterianas gramnegativas, incluye las enterobacterias y bacterias no fermentables como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii.⁽⁴⁸⁾ Su actividad contiene bacterias productoras de betalactamasas de clase A, B, C y D resistentes a los carbapenémicos, figura 1.⁽⁴⁹⁾

Figura 1.
Estructura química de Cefiderocol que posee un grupo catecol y metoxi

El mecanismo de acción consiste en que la cadena lateral del catecol permite la unión del ión férrico del hierro, el complejo resultante de iones cefiderocol e hierro se transporta a las bacterias a través de sistemas transportadores de hierro férrico, deriva la destrucción de la síntesis de la pared celular,⁽⁵⁰⁾ tiene afinidad por la proteína de unión a la penicilina 3 (PBP3) de las enterobacterias y las bacterias no fermentadoras.⁽⁴⁸⁾ Se considera que esta actividad se debe no solo a la absorción eficiente a través de los sistemas sideróforos activos, sino a la alta estabilidad del cefiderocol contra la hidrólisis de las carbapenemasas, figura 2.⁽⁴⁹⁾

Figura 2
Acción del Cefiderocol

Se evidencia el acoplamiento de iones de hierro al complejo sideróforo-cefalosporina y luego el transporte del complejo al espacio periplásmico en el que la cefalosporina liberada se adhiere a las proteínas de unión a la penicilina de la pared celular. Más allá del espacio periplásmico, el complejo sideróforo permite que las β-lactamasas penetren en la célula a través del transporte pasivo.

La resistencia bacteriana es un problema a nivel mundial, causa una gran preocupación debido a la transferencia horizontal de genes de resistencia en estos ecosistemas que han sido favorecidos por la actividad humana; pero se debe a la capacidad que tienen las bacterias autóctonas en estos lugares para evolucionar y sobrevivir en el ambiente extremo. Las bacterias no solo tienen la capacidad de resistir a los antibióticos, sino también a otros compuestos como los metales pesados, ha causado una la alta contaminación de estos químicos en el medio ambiente que facilita la adquisición de resistencia, es importante evitarla en los diferentes ecosistemas con los materiales que poseen una alta toxicidad.

Se ha determinado que la farmacorresistencia y resistencia a metales pesados se relacionan entre sí, debido a que utilizan mecanismos similares para resistir ante un agente antibacteriano, está codificada por la presencia de genes y factores de virulencia en las bacterias.