Cetoacidosis diabética

La cetoacidosis diabética (CAD) se define por criterios diagnósticos que la American Diabetes Association (ADA) establece en¹:

• Hiperglucemia : >250 mg/dl.

• Acidosis metabólica: pH arterial <7,3 y bicarbonato sérico <18 mEq/L.

• Cetosis: cetonemia o cetonuria.

Los síntomas más frecuentes son: poliuria, polidipsia, pérdida de peso, náuseas, vómitos, dolor abdominal, deshidratación, mareos, respiración de Kussmaul, aliento cetónico y deterioro mental. Se clasifica en: leve, moderada o severa según el estado de ácido base (pH, bicarbonato y anión gap) y el estatus mental del paciente.

Fisiopatología

El evento inicial es el déficit o ausencia total de insulina con aumento de hormonas de contrarregulación lo que genera incremento de la glucógenolisis, gluconeogénesis hepática e imposibilidad

El evento inicial es el déficit o ausencia total de insulina con aumento de hormonas de contrarregulación lo que genera incremento de la glucógenolisis, gluconeogénesis hepática e imposibilidad de utilización periférica de glucosa. Esto provoca hiperglucemia, glucosuria y diuresis osmótica, con deshidratación severa, hipovolemia y caída del FG, disminuyendo la excreción urinaria de glucosa y aumentando aún más la hiperglucemia². En condiciones normales, la insulina inhibe a la lipasa hormono sensible, evitando la lipólisis, pero el déficit de la misma genera liberación masiva de ácidos grasos (AG) libres, captados en el hígado con producción de ácidos (betahidroxibutirato, acetoacetato y cetona) lo que favorece la acidosis metabólica².

CAD euglucémica

En 1973, Munro et al. describieron varios casos de cetoacidosis sin hiperglucemia marcada. Se define cetoacidosis euglucémica con glucemia ≤200 mg/dl.

• Causas. Debut de DM1, infecciones graves, tratamiento discontinuado, falla de la bomba de insulina, ayunos prolongados, dieta muy baja en hidratos de carbono (HC), infarto agudo de miocardio (IAM), pancreatitis, accidente cerebrovascular (ACV), cirugías mayores, requerimiento de corticoides o cualquier otra situación de estrés severo. Es muy frecuente en el posoperatorio de cirugía bariátrica en personas con DM1^1,2,3.

• Pseudonormoglucemia. Durante la deficiencia de insulina en los cuadros de CAD, se estimula la producción hepática de apolipoproteína B (ApoB) y se inhibe la lipoproteinlipasa (LPL) con consecuente aumento de triglicéridos circulantes, los cuales se asocian a desplazamiento de volumen y reducción de glucosa en plasma. Esto se denomina “pseudonormoglucemia” y puede demorar el diagnóstico, especialmente si el laboratorio utiliza técnicas de medición de triglicéridos basadas en dilución. Se enfatiza considerar el diagnóstico de CAD con glucosuria positiva con acidosis.

• Asociada a bolo reciente de insulina. La aplicación de insulina previa a la consulta por síntomas de CAD puede disminuir transitoriamente la glucemia, sin llegar a inhibir lipólisis y cetogénesis, y retrasando el diagnóstico (también suele ocurrir en usuarios de bomba de insulina).

• Tóxicos. La ingesta de drogas como salicilato, metanol, etilenglicol, paraldehído y cocaína pueden generar CAD con euglucemia y aumento de cuerpos cetónicos.

• Inanición. La inanición o disminución de ingesta calórica puede aumentar las hormonas contrarreguladoras, con reducción del umbral renal de glucosa, favoreciendo mayor pérdida renal y facilitando una CAD euglucémica de instalación muy lenta, con bi carbonato >1,8 mEq/l y ph 7,3 o apenas inferior.

Las dietas muy bajas en HC, con utilización de combustibles alternativos, aumenta la producción de AG libres y cetonas. Con el tiempo se puede generar depleción de depósitos de glucógeno y CAD euglucémica.

• Embarazo. En DM1, DM2 o diabetes gestacional (DG) con una prevalencia estimada del 0,5 al 1% (90% DG). La hormona lactógeno placentaria y los niveles elevados de cortisol, especialmente al final del embarazo, generan insulinorresistencia y aún el ayuno nocturno puede generar lipólisis y cetogénesis.

• Asociada al consumo de alcohol. El consumo excesivo de alcohol suele acompañarse de malnutrición, con depleción de los depósitos de glucógeno y destrucción de las células $\mathrm{\beta }$ (en pancreatitis recurrente), inhibición de la gluconeogénesis, con mayor pérdida urinaria de glucosa y alteración del ratio NADH/NAD (por el metabolismo del etanol), hipoinsulinemia y exceso de hormonas de contrarregulación, aumentando la lipólisis y la acidosis. Además, la oxidación del etanol produce cetonas.

• Déficit de depósitos de glucógeno. El déficit genético es una enfermedad rara, causa secundaria más frecuente de cirrosis hepática. En DM2 se asocia a enfermedades hepáticas; puede precipitarse CAD con valores relativamente bajos de glucemia.

• Asociada a iSGLT-2. Inicialmente se reportaron casos en DM1 y DM2 (incidencia ≤1/1.000 pacientes/año) y luego se evidenció que mayormente ocurrieron en contexto de suspensión de segretagogos o insulina, disminución de la ingesta de HC o consumo de alcohol asociado. El estudio DEPICT-1, con dapagliflozina en DM1, y el estudio EASE (empagliflozina más insulina) encontraron más riesgo de CAD euglucémica vs. placebo. Se sugiere interrumpir el tratamiento 24 h precirugías/procedimientos invasivos programados y evitar dietas muy hipocalóricas o muy bajas en HC al inicio del tratamiento. No está claro aún el mecanismo; se propone la reducción rápida de la producción de insulina por la glucosuria. La insulina estimula la acetil-CoA carboxilasa generando malonilCoA, que es un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I), la cual promueve el ingreso de ácidos grasos a la mitocondria y favorece la betaoxidación. Si baja la insulinemia, activándose la CPT-I, disminuye el ingreso de AG a la mitocondria y la betaoxidación, aumentando la producción de cetonas en el citosol y mayor llegada de AG libres al hígado.

Tratamiento

Las recomendaciones de la ADA incluyen: infusión IV de insulina a 0,1 UI/kg/hora en paralelo con rehidratación con solución salina (aportar entre 1 y 1,5 litros en las primeras 1 a 2 h), rotando a dextrosado con glucemia ≤200 mg/dl y bajar la infusión de insulina a 0,02-0,05 UI/kg/hora. En CAD euglucémica, iniciar la infusión de insulina a 0,02-0,05 UI/kg/hora junto con rehidratación con solución salina y rotar a dextrosado para mantener glucemia entre 150 y 200 mg. El control del potasio sérico debe ser riguroso. Se recomienda administrar insulina subcutánea 2 h antes de discontinuar la infusión IV¹.

BIBLIOGRAFÍA

1. Modi A, Agrawal A, Morgan F. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a review. Curr Diabetes Rev 2017;13(3):315-321.

2. Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP. Euglycemic ketoacidosis. Curr Diab Rep 2020;20(7):25.

3. Barskia L, Eshkolib T, Brandstaettera E, Jotkowitza A. Euglycemic diabetic ketoacidosis. European Journal of Internal Medicine 2019; 63:9-14.

Información adicional

Conflictos de interés: los autores declaran que no existe conflicto de interés.

Edita: Sello Editorial Lugones, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.