Obesity as a cause of kidney disease. What alterations does it produce? Hemodynamic and hormonal mechanisms

La obesidad es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal ya que aumenta el riesgo de DM e hipertensión arterial (HTA), con impacto directo en la aparición de proteinuria, albuminuria y desarrollo de ERC y ERCT. En individuos con obesidad se produce un mecanismo de hiperfiltración, probablemente compensatorio, para satisfacer la alta demanda metabólica asociada al aumento de peso corporal. El aumento de la presión intraglomerular puede generar una lesión renal estructural e incrementar el riesgo de desarrollar ERC a largo plazo^1,2,3.

Mecanismos de acción subyacentes a los efectos renales de la obesidad

La DM y la HTA, frecuentemente asociadas a obesidad, pueden producir efectos renales deletéreos. La actividad endocrina del tejido adiposo, mediante la producción de adiponectina, leptina y resistina (Figura 1), impacta directamente en los riñones a través de inflamación, estrés oxidativo, metabolismo lipídico anormal, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), incremento de la producción de insulina y mayor resistencia insulínica.

Los cambios patológicos específicos en el riñón podrían darse por la acumulación ectópica de lípidos, aumento de los depósitos grasos en el seno renal, desarrollo de hipertensión glomerular e incremento de la permeabilidad glomerular, lo que genera hiperfiltración y consecuente daño en la barrera de filtración glomerular, progresando finalmente al desarrollo de glomerulomegalia y glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La incidencia de la glomerulopatía asociada a obesidad se ha incrementado hasta 10 veces en el período comprendido entre los años 1986 y 2000¹. La obesidad se asocia también con factores de riesgo que contribuyen a una elevada incidencia y prevalencia de nefrolitiasis, como un menor pH urinario, aumento de oxalato urinario y mayor excreción urinaria de ácido úrico, sodio y fósforo. Las dietas ricas en proteínas y sodio pueden contribuir a la acidificación de la orina y a la disminución del citrato urinario⁴.

Asimismo, la insulinorresistencia, la hiperinsulinemia crónica, el incremento en la producción de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 y fenómenos humorales secundarios pueden ejercer efectos estimulantes en el crecimiento de varios tipos celulares tumorales. Además, funciones endocrinas del tejido adiposo sobre la inmunidad y la generación de un estado proinflamatorio podrían explicar efectos complejos en el desarrollo de algunos tipos de cáncer.

Figura 1
Mecanismos mediante los cuales la obesidad causa el daño renal.

DM: diabetes mellitus; HTA: hipertensión arterial; ECV: enfermedad cardiovascular; SAAR: sistema renina-angiotensina- aldosterona.

Adaptación de: Kovesdy et al.¹.

Obesidad en estadios tempranos de ERC

La obesidad puede causar o agravar la ERC. Aspectos genéticos (mono o poligenéticos) o epigenéticos contribuyen al desarrollo de obesidad, aunque los mecanismos son poco claros. Los efectos metabólicos de diferentes adipocitoquinas (leptina, resistina, visfatin) y una down-regulation de la adiponectina contribuirían a cambios hemodinámicos y lesiones renales estructurales vía insulinorresistencia, hiperinsulinemia, activación del SRAA, estrés oxidativo y microinflamación⁵.

Estudios derivados de autopsias y biopsias renales detectaron que en la obesidad asociada a nefropatía (OAN) hay un aumento en tamaño y peso de nefronas. El incremento en el número de capilares glomerulares sugiere formación de novo de microvasos.

La aparición de albuminuria se asocia a glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), y se acompaña por progresiva fibrosis túbulo-intersticial acorde con la pérdida de la función renal. Condiciones que reducen la masa nefronal, como bajo peso al nacer, anomalías congénitas de los riñones o de la vía urinaria y nefrectomía, contribuyen al progreso de la ERC en individuos obesos, mientras que una significativa reducción de peso en pacientes obesos, disminuye la proteinuria⁴.

Obesidad en estadios avanzados de ERC y diálisis: “una paradoja”

En estadios avanzados de ERC se observó que individuos con IMC ≥40 no tienen mayor riesgo de muerte, especialmente si la ganancia de peso es en peso magro, masa muscular⁴.

Rol de la obesidad en trasplante renal

En algunos estudios se detectó que la obesidad puede aumentar el riesgo de muerte, de rechazo agudo y pérdida del injerto. Por lo tanto, se recomienda la pérdida de peso en pacientes con trasplante renal⁴. Existe evidencia que la CB, en pacientes trasplantados renales, favorece la disminución de la proteinuria y mejora el filtrado glomerular⁶.

Rol de los riñones en la obesidad, síndrome metabólico y DM2

La combinación de efectos sistémicos y locales directos del depósito ectópico de lípidos a nivel renal debe considerarse como una nueva entidad clínica denominada “enfermedad por riñón graso” (ERG). Este depósito ectópico de lípidos puede ser para-renal (por encima de la fascia renal), peri-renal (entre la fascia y la cápsula renal), ubicarse en el hilio renal y comprimir los vasos y la inervación simpática o puede comprometer el parénquima. Existen mecanismos por los cuales la ERG contribuye a la hiperglucemia, HTA y aparición-progresión de ERC:

• Mecanismo por el cual el “riñón graso” desarrolla hiperglucemia

Tanto en síndrome metabólico (SM) como en DM2, el depósito y la acumulación de ácidos grasos libres (AGL) y triglicéridos (TG) en la cortical renal generan hiperglucemia directamente a través del aumento de la gluconeogénesis renal (GR) y la resistencia a la insulina (RI). Normalmente, la GR en ayunas representa el 25% de la gluconeogénesis total y en el estado posprandial más del 50%. La fuente renal para la gluconeogénesis son el lactato y la glutamina. En la obesidad, la GR posprandial es casi igual a la hepática y en la obesidad asociada a DM2, el depósito aumentado de TG y la mayor actividad de la enzima fosfoenolpiruvatoquinasa, incrementan aún más la GR. La hiperglucemia crónica aumenta la síntesis de lípidos, la acumulación de TG a nivel renal e interfiere con el ingreso al ciclo de Krebs de los AGL para su catabolismo. La inhibición de la utilización de glucosa por los AGL es característica de la RI. Así podemos afirmar que los dos factores que contribuyen a la hiperglucemia en el “riñón graso” son el aumento de la GR y la interferencia de los AGL en la utilización renal normal de la glucosa⁷.

• Mecanismo por el cual el “riñón graso” desarrolla hipertensión

La obesidad visceral puede producir aumento de la presión intraabdominal y retroperitoneal, la cual es transmitida directamente al parénquima renal. El efecto mecánico del acúmulo de grasa contribuye a la hipertensión al comprimir los vasos renales y disminuir la irrigación, estimulándose el SRAA, cuyo efecto principal es aumentar la reabsorción tubular de sodio, expandir el volumen y la formación de angiotensina II (factores que contribuyen a la hiperfiltración e HTA). Adicionalmente, los adipocitos son capaces de secretar todos los componentes del SRAA.

Un estudio demostró que todos los componentes del SRAA estaban elevados en la obesidad, y disminuyeron significativamente luego de la pérdida de peso: angiotensinógeno 27%, renina 43%, aldosterona 31% y angiotensina 20%. Esto se acompañó de una reducción de 7 mmHg en la tensión arterial sistólica⁸.

Asimismo, en la obesidad, la secreción de aldosterona no ocurre solo por la acción de la angiotensina en la capa glomerulosa, sino también por una vía aún no bien conocida, relacionada probablemente con la secreción en adipocitos viscerales⁷.

• Mecanismo por el cual los “riñones grasos” conducen a ERC

Estudios epidemiológicos hallaron una significativa correlación entre obesidad y aparición/progresión de albuminuria y ERC. La presión mecánica causada por el depósito ectópico de grasa produce injuria tubular renal, y el depósito de grasa intrarrenal cortical favorece la ERC mediante lipotoxicidad, inflamación, apoptosis, injuria podocitaria y fibrosis intersticial. La lipotoxicidad también ocurre en las células tubulares y causa disfunción mitocondrial, aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), liberación de citoquinas e inicio de la fibrogénesis renal. Cuando los AG ingresan a la cortical renal son depositados como gotas intracelulares; esto ha sido considerado en la patogenia de la enfermedad renal por diabetes, nefroesclerosis hipertensiva y otras entidades.

La acumulación renal de TG puede ocurrir sin hiperlipidemia, vía up-regulation de las proteínas que se unen a los elementos regulatorios de esteroles (SREBP-1c). La hiperglucemia aumenta la síntesis y la acumulación renal de TG. El exceso de TG aumenta la formación de diacilglicerol y ceramidas con liberación de citoquinas que contribuye a la fibrosis intersticial, IR y pérdida de la función renal⁷.

• Mecanismo del riñón graso en la hiperleptinemia

La activación del SRAA en la obesidad contribuye a la estimulación del sistema nervioso simpático y a la hiperleptinemia. En los riñones hay receptores para leptina, la cual puede aumentar directamente la reabsorción tubular de sodio y la expansión del volumen y, consecuentemente, la presión arterial. La hiperleptinemia estimula la proliferación celular endotelial glomerular al provocar glomeruloesclerosis focal con albuminuria generando fibrosis intersticial vía expresión del TGF beta y colágeno tipo IV y modulación del óxido nítrico y del tono vascular⁷.

BIBLIOGRAFÍA

1. Kovesdy CP, Furth S, Zoccali C. Obesidad y enfermedad renal: consecuencias ocultas de la epidemia. Nefrología 2017; 37(4):360-369.

2. Resenstock JL, Pommier M, Stoffels G, et al. Prevalence of proteinuria and albuminuria in an obese population and associated risk factors. Front Med (Lausanne) 2018 Apr 30; 5:122. DOI: 10.3389/fmed.2018.00122. eCollection 2018.

3. Shulman A, Peltonen M, Sjöström CD, et al. Incidence of end-stage renal desease following bariatric surgery in the Swedich obese subjects study. Int J Obes 2018; 42(5): 964-973. DOI: 10.1038/s41366-018-0045.

4. Pommer W. Preventive nephrology: the role of obesity in different stages of chronic kidney disease. Kidney Dis 2018; 4:199-204.

5. Khoury LE, Chouillard E, Chahine E, et al. Metabolic surgery and diabesity: a sistematic review. Obes Surg 2018; 28(7):2069-2077.

6. Bilha SC, Nistor I, Nedelcu A, et al. The effects of bariatric surgeryon renal outcomes: a sistematic review and meta-analysis. Obes Surg 2018; 28(12):3815-3833.

7. Mende CW, Einhorn D. Fatty kidney disease: a new renal and endocrine clinical entity? Describing the role of the kidney in obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Review article. Endo Pract 2019; 25(8):854-858.

8. Engeli S, Böhnke J, Gorzelniak K, et al. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system. Hypertension 2005; 45 (3):356-62.

Información adicional

Conflictos de interés: La Dra. Susana Gutt declara haber recibido honorarios por consultoría, disertación y/o entrenamiento de disertantes de los laboratorios Novo Nordisk, Raffo y Bagó. La Dra. Fabiana Vázquez manifiesta haber recibido honorarios por consultoría, disertación y/o entrenamiento de disertantes de los laboratorios Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Servier, Lilly y Merck. La Gloria Viñez declara haber recibido honorarios por consultoría, disertación y/o entrenamiento de disertantes de los laboratorios Servier, Boehringer Ingelheim, Novartis, Merck Sharp & Dohme, Sanofi Aventis, Bayer y Novo Nordisk. El resto de los autores declara que no existe conflicto de interés.