La formación de células espumosas es un factor fundamental en el proceso aterosclerótico. Desde los inicios de la lesión, en la formación de la estría grasa, se observan depósitos de células espumosas en la íntima arterial.¹ Las células espumosas derivan de macrófagos sobrecargados de ésteres de colesterol,² aunque también se ha descrito la formación de células espumosas a partir de la desdiferenciación de células musculares lisas.³ Los monocitos circulantes son reclutados en la íntima arterial, donde se diferencian a células fagocíticas mononucleares competentes que, por diferentes mecanismos, captan lipoproteínas, cargándose de ésteres de colesterol y formando las células espumosas. La biología del macrófago cambia completamente, transformándose en una célula que secreta metaloproteinasas, factores protrombóticos y mediadores proinflamatorios.^2,4Dentro de este proceso de captación de LDL existen diversos mecanismos que serán abordados en las secciones siguientes.

La teoría históricamente aceptada para explicar la captación de LDL por parte de los macrófagos en la íntima arterial es la teoría de la oxidación de LDL.⁵ Los primeros intentos con el objetivo de generar células espumosas a partir de macrófagos, utilizando LDL nativas, no arrojaron resultados positivos,⁶ mientras que esto sí fue posible de alcanzar al utilizar LDL modificadas por acetilación.⁶ En 1984, Daniel Steinberg y colaboradores describieron por primera vez que LDL modificadas, oxidadas por previa incubación en presencia de células endoteliales, tenían mayor captación por parte de los macrófagos que las LDL sin incubación previa (LDL nativas), incluso a concentraciones bajas.⁷ Resultados similares fueron obtenidos con LDL oxidadas químicamente con Cu²⁺, confirmando la formación de células espumosas a partir de macrófagos.⁸ El CD36 es un receptor scavenger de clase B expresado en múltiples tejidos y con acciones específicas para tejido. En tejido adiposo y muscular opera como translocador de ácidos grasos de cadena larga,⁹ mientras que en los macrófagos se ha demostrado que CD36 reconoce LDL oxidadas, con la mediación de su internalización y favoreciendo la formación de células espumosas.^9-11 Resulta interesante que, contrariamente a lo que ocurre con el receptor de LDL, la presencia de LDL oxidada a concentraciones relativamente bajas induce la expresión de CD36.¹¹ De este modo, la inhibición farmacológica de CD36 se presenta como un blanco terapéutico de interés. Se ha demostrado que las estatinas, indirectamente por su acción sobre receptores nucleares PPRγ, disminuyen la expresión de CD36 en monocitos y macrófagos.⁹

Otros receptores demostraron interactuar con LDL oxidadas, mediando también su internalización en los macrófagos. Como es el caso del SRA, un receptor scavenger de clase A que muestra capacidad de unir ligandos polianiónicos, tales como LDL acetilada, LDL oxidada o albúmina glicada.¹² Se ha demostrado que el SRA en macrófagos es capaz de unir LDL acetilada y oxidada, lo que conduce a la formación de células espumosas.^12,13Otro receptor de importancia es el receptor 1 de LDL oxidada de tipo lectina-1 (LOX-1, lectin-like oxLDL receptor-1), que pertenece a la familia de receptores scavenger tipo E.¹⁴ Como el resto de los receptores scavenger, LOX-1 interviene en el reconocimiento, endocitosis y degradación de LDL modificadas.¹⁵ De manera similar a lo que ocurre con CD36, la forma oxidada de las LDL induce la expresión de LOX-1,¹⁶ con lo que establece un ciclo de retroalimentación positivo. LOX-1, además, está vinculado con la disfunción de células endoteliales y la activación de plaquetas.^17,18Todos estos representan efectos proaterogénicos. Otros receptores scavenger involucrados en la captación de LDL oxidadas son MARCO y SREC-I/II, entre otros.¹⁹ Está claro el papel de la oxidación de LDL en el proceso aterogénico. Sin embargo, existe información que desafía la idea de que este sea el único mecanismo por el cual las LDL son captadas y que esto conduzca a la formación de células espumosas.

Teniendo en cuenta lo anteriormente expuesto, se puede deducir que, en teoría, la administración de antioxidantes (como la vitamina E) podría tener un efecto beneficioso para la prevención de lesiones ateroscleróticas. Sin embargo, la administración de vitamina E mostró beneficios limitados en la reducción de eventos cardiovasculares en los estudios clínicos implementados para demostrar su eficacia.^20,21 Las causales del fracaso pueden ser varias, pero es notorio que la vitamina E en sí misma puede ser conviertida en un radical oxidativo inestable y actuar como sustancia antioxidante. Se ha comprobado que la peroxidación lipídica es más rápida en presencia de concentraciones elevadas de vitamina E, en comparación con concentraciones bajas.²² Por otro lado, otros estudios también cuestionan la teoría de la oxidación al relativizar el papel de los receptores scavenger. Estudios realizados enanimaleshipercolesterolémicos (Ldlr-/- y Apoe-/-) demostraron que la ausencia de CD36 y SRA, si bien protege contra la inflamación y la formación del núcleo necrótico en la lesión ateromatosa, no evita la formación de células espumosas.^23,24Se sugiere entonces que, además de la captación de LDL modificadas, existen mecanismos de captación de LDL sin modificaciones previas (LDL nativas) por parte de los macrófagos que conducen a la formación de células espumosas.

Cabe preguntarse sobre el papel potencial del receptor de LDL en la captación de LDL nativas por parte de los macrófagos. Sin embargo, tanto animales deficientes en el receptor de LDL como pacientes con hipercolesterolemia familiar, con pérdida de funcionalidad del receptor de LDL, muestran abundante formación de células espumosas y aterosclerosis acelerada.^25,26Además, debe considerarse que la expresión del receptor de LDL se encuentra reprimida frente a la sobrecarga celular de colesterol.²⁷ Por lo tanto, el papel del receptor de LDL no sería preponderante en la captación de LDL por parte de los macrófagos localizados en la íntima arterial, lo que abre las posibilidades a otros mecanismos implicados en la internalización de LDL nativas.

En los últimos años se han identificado posibles candidatos para la captación de LDL nativas en los macrófagos, entre ellos sortilina1, codificado por el gen SORT1. Esta es una proteína presente tanto en el trans-Golgi, donde opera como reguladora del reciclado y tráfico de proteínas, como en la membrana plasmática, donde actúa como receptor de diferentes ligandos.²⁸ Análisis de GWAS asociaron fuertemente a SORT1 con los niveles de colesterol asociado con LDL (LDLc) y eventos cardiovasculares.²⁸ Su papel a nivel hepático está dado por la regulación de los niveles de LDLc, a nivel de la modulación negativa de la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),²⁸ la regulación de la secreción de PCSK9²⁹ y, también, mediando la captación de LDL a nivel celular.³⁰ La ausencia de sortilina1 se asoció con aumento neto en los niveles de LDLc circulante.²⁸ Aunque, contrariamente, estudios en modelos murinos completamente deficientes en sortilina1 demostraron reducción del LDLc.³¹ Por otro lado, en un estudio reciente, la implantación de macrófagos deficientes en sortilina1 en ratones deficientes en receptores de LDL previamente irradiados, redujo significativamente la formación de células espumosas en comparación con aquellos implantados con macrófagos sortilina1 positivos.³² Esto sugiere que sortilina1 mediaría la captación de LDL nativas en los macrófagos. El intrincado papel específico de tejido de sortilina1 en el metabolismo lipídico revela una alta complejidad en las acciones de una misma proteína en diversos tipos celulares y mecanismos, y, a su vez, plantea una paradoja, ya que, si bien la ausencia de sortilina1 a nivel hepático podría traducirse como un aumento de los niveles de LDLc en circulación, al mismo tiempo la ausencia de sortilina1 a nivel de los macrófagos tiene una función ateroprotectora, con menor captación de LDL y menor formación de células espumosas. Aunque se requieren más estudios para entender completamente el papel de la sortilina1 en el metabolismo lipídico, la posible modulación tejido-selectiva de la actividad de la sortilina1 se presenta como una posible estrategia terapéutica interesante en el futuro.

En los últimos años, el papel de la pinocitosis de las lipoproteínas como un mecanismo de formación de células espumosas ha comenzado a cobrar mayor importancia.³³ Todas las células fagocíticas, entre las que se encuentran macrófagos, células dendríticas y células de Kupffer, como también otros tipos celulares como las células endoteliales, las células tumorales y otras, realizan pinocitosis como un mecanismo de endocitosis a gran escala en el que internalizan grandes cantidades de líquido extracelular.³⁴ Este mecanismo permite a estas células fagocíticas examinar el medio que las rodea, detectando patógenos y molécula asociadas con estos, además de realizar una tarea de limpieza de detritos celulares durante la resolución del proceso inflamatorio.

En el caso de las células tumorales o células en alto grado de desarrollo, la pinocitosis es un proceso que faculta a las células para incorporar grandes cantidades de nutrientes.³⁵

El proceso de pinocitosis es un mecanismo de endocitosis independiente de receptores y, como tal, es inespecífico en cuanto al tipo de cargo que es internalizado. Para su internalización al interior celular, solo es necesario que las sustancias se encuentren en solución o suspensión en el medio intersticial. De esta manera, los macrófagos pueden incorporar inespecíficamente proteínas, glúcidos, lipoproteínas y demás sustancias que se encuentren en el medio que las rodea.

En su mecánica, la pinocitosis es un proceso complejo altamente dependiente de la polimerización y reorganización intracelular de filamentos de actina en el ambiente cercano a la membrana celular.^35,36El proceso se inicia con la formación de pliegues en la membrana plasmática, ricos en filamentos de actina. Estos filamentos se extienden y reorganizan para generar proyecciones de la membrana plasmática, y culminan cerrándose en sus extremos y generando una vesícula intracelular que seguirá el camino lisosomal.³⁶ Según el tamaño de las vesículas, el proceso puede denominarse micropinocitosis (< 0.1 µm) o macropinocitosis (0.2 a 0.5 µm). Desde el punto de vista molecular es un proceso intrincado y complejo con múltiples actores intervinientes, entre los cuales se encuentran PI3K/AKT, proteína quinasa C y proteína Ras, entre otros mecanismos. No es el objetivo de esta revisión enfocarse en los mecanismos moleculares que regulan este proceso, los cuales han sido revisados en otras publicaciones.^35,37Sin embargo, es importante mencionarlos para tener presente la gran complejidad de los mecanismos que regulan el proceso.

Varios trabajos han demostrado la formación de células espumosas a partir de macrófagos, en un proceso independiente de receptores, mediado por pinocitosis de LDL nativas. Los trabajos más notables al respecto han sido realizados por Howard Kruth y su grupo del National Heart, Lung, and Blood Institute, perteneciente a los National Institutes of Health (EEUU). Sus estudios demostraron que macrófagos humanos y murinos activados por el factor estimulador de colonias de macrófagos y de granulocitos-macrófagos, internalizan grandes cantidades de LDL nativas mediante pinocitosis, con formación de células espumosas. La cinética muestra que la internalización es no saturable por altas concentraciones de LDL, además de presentar una relación lineal con la concentración de LDL en el medio y el tiempo de incubación,^38,39característica de la internalización de solutos mediante pinocitosis.⁴⁰

También, el grupo ha publicado sorprendentes videos time-lapse de microscopia de contraste de fase, donde se observa claramente cómo ocurre el proceso de pinocitosis.⁴¹ Asimismo, han demostrado el fenómeno de pinocitosis en macrófagos in vivo en la placa aterosclerótica, utilizando sondas fluorescentes en modelos murinos de aterosclerosis.⁴²

En un trabajo reciente Csányi y colaboradores demuestran que la trombospondina 1 (TSP1), una proteína de matriz extracelular asociada con las placas ateroscleróticas, induce la captación de LDL nativas en macrófagos mediante pinocitosis, en un proceso dependiente de CD47 y Nox1.⁴³ La TSP1 estimula la formación de pliegues en la membrana plasmática y la pinocitosis en los macrófagos mediante la activación de la cofilina1, una proteína asociada con aumento en la recambio de filamentos de actina.⁴³ Resulta interesante que se ha demostrado alta expresión de TSP1 en placas ateroscleróticas humanas en las que, además, ejercería un papel como inhibidor de la proliferación de células endoteliales.⁴⁴

Tanto los factores de crecimiento, como las citoquinas y la TPS1 han demostrado ser capaces de estimular la pinocitosis en los macrófagos y, así, favorecer la captación de LDL nativas por un mecanismo independiente de receptores. Sin embargo, este proceso puede llevarse a cabo de manera espontánea.

En un trabajo realizado con macrófagos murinos se demostró que los macrófagos, de manera espontánea, forman células espumosas al ser expuestos a un medio de cultivo con alta proporción de suero fetal bovino. De manera interesante, este efecto es bloqueado por conocidos inhibidores de pinocitosis, como LY294002 (un inhibidor de PIK3) y citochalasina B (un desorganizador de los filamentos de actina).⁴⁵

Debe considerarse que la concentración de LDL que logra la saturación de los receptores de LDL ronda los 50 µg/ml.⁴⁶ Desde el punto de vista metodológico, los estudios realizados para probar la pinocitosis de LDL nativas por parte de los macrófagos y la consecuente formación de células espumosas, utilizan concentraciones de LDL por encima de este valor, de entre 250 y 500 µg/ml (25 a 50 mg/dl). Para demostrar la pinocitosis, es necesario trabajar con concentraciones de lipoproteínas por encima del umbral de saturación de los receptores que median la internalización de LDL. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estas concentraciones son similares o inferiores a las que los macrófagos se encuentran expuestos en el intersticio.

En este punto podemos considerar que la internalización de LDL por parte de los macrófagos podría darse por varios mecanismos que tengan lugar simultáneamente. En trabajos realizados en nuestro laboratorio hemos demostrado que la citoquina antiinflamatoria interleuquina 10 induce la captación de LDL nativas con una cinética dual, compatible con la coexistencia de un mecanismo de internalización de LDL, mediado tanto por pinocitosis como por receptores (datos sin publicar). Estos resultados demuestran la complejidad del proceso de captación de LDL por parte de los macrófagos y ponen de manifiesto que no es un solo tipo de proceso el que tiene lugar en la internalización de LDL, sino que se trata de una sumatoria de mecanismos que llevan a la acumulación de ésteres de colesterol en el interior celular.

Otro punto que resulta interesante es la conexión causal entre oxidación de LDL y la activación de pinocitosis en los macrófagos. Choi y colaboradores encontraron que la LDL mínimamente oxidada era capaz de generar reorganización del citoesqueleto, proyecciones en la membrana plasmática y vacuolización en los macrófagos, características de la pinocitosis.⁴⁷

En el mismo trabajo, demuestran que la exposición de macrófagos a LDL mínimamente oxidadas activa el mecanismo de pinocitosis, dependiente de TLR4, y no solo estimula la captación de sondas de pinocitosis, sino que también estimula la captación de las propias LDL mínimamente oxidadas y de LDL nativas, con acumulación de colesterol intracelular compatible con células espumosas.⁴⁷ Es interesante destacar que, en este mismo trabajo, este mecanismo ha sido comprobado tanto in vitro como in vivo.⁴⁷ Estos datos sugieren que, lejos de tratarse de procesos independientes, la oxidación de las partículas de LDL no solo favorecería su captación en los macrófagos por receptores scavenger, sino que, además, estimularía el proceso de pinocitosis, aumentando considerablemente la cantidad de LDL acumuladas.

Se ha expuesto la gran complejidad de los mecanismos de internalización de LDL en los macrófagos. Se trata de un proceso mediado por múltiples factores, oxidación de LDL y reconocimiento por parte de receptores scavenger, reconocimiento y captación de LDL nativas mediante sortilina1 y, también, pinocitosis. Se plantea entonces que este paso de la aterogénesis debe ser abordado teniendo en cuenta su gran complejidad. En este contexto, cualquier estrategia terapéutica que busque reducir la formación de células espumosas deberá tener en cuenta todos los actores intervinientes en el proceso.

Agradecimientos

Esta investigación fue financiada por el Intramural Research Program del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (HL006095) perteneciente a los National Institutes of Health, Bethesda, EE.UU.

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Notas de autor

Diego Lucero. e-mail: diego.lucero3@nih.gov