INTRODUCCIÓN

Esta revisión recopila información de diferentes bases de datos como: PubMed, BioCell, Scielo, Elsevier, Redalyc, MDPI (Instituto Multidisciplinario de Publicaciones Digitales), PLOS (Public Library of Science), JAFC (Journal of Health Sciences). BJPS (Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences) y Medicinal Chemistry Research, las publicaciones recopiladas fueron seleccionadas de acuerdo a término clave respecto a: epifármacos, aplicaciones epigenéticas, epigenética médica.

A través de esta revisión se busca elucidar las aplicaciones de la la epigenética en salud para ello se analizan mecanismos de acción, importancia práctica, la relación del epigenoma con algunas patologías, así como el abordaje terapéutico desde el epigenoma.

Actualmente, además del inmutable código genético se reconoce el código epigenético, el cual, independientemente de la secuencia del gen, determina la apertura o cierre de la cromatina para exponer o no una determinada región del ADN y permitir su transcripción (Bedregal et al., 2010)(Bedregal et al., 2011); (Austral, Hospital Universitario, 2019)). El epigenoma está constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas y es dinámico, flexible y modificable, depende de cambios químicos realizados sobre el ADN y las histonas, que, a su vez, son influidos por factores ambientales (García, 2020). Un avance en la comprensión de la relación entre genes y ambiente se produjo con los descubrimientos de las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación y silenciamiento de los genes. (Austral, Hospital Universitario, 2019) Los mecanismos epigenéticos fundamentales son la metilación del ADN en la citosina en dinuclétidos CpG, la modificación postraduccional de las histonas por acetilación, metilación, fosforilación y el control de la expresión de genes por ARN no codificantes, que incluyen microARNs (miRNAs) y long non coding RNAs (lncRNAs). Además de otros procesos como los influenciados por priones, efectos posición cromosómico y mecanismos Polycomb. (García, 2020) Los mecanismos por los cuales las modificaciones epigenéticas son mantenidas y propagadas en las divisiones celulares sucesivas no han sido bien dilucidados; sin embargo, es claro que en los mamíferos complejos dichos mecanismos parecen ser dinámicos y reversibles. (Miranda Furtado et al., 2019)

Aplicaciones de la epigenética

Una aplicación directa de la metilación en la toma de decisiones terapéuticas proviene del silencio epigenético del gen reparador del ADN MGMT. El tratamiento estándar del glioblastoma es la cirugía seguida de radioterapia adyuvante. El papel de la quimioterapia continúa siendo controvertido. (García, 2020) Las alteraciones epigenéticas están siendo ya incorporadas como elementos valiosos en la posible identificación de biomarcadores. Además, debido a su naturaleza reversible, pueden constituirse en factores de mejoría de síntomas de enfermedad mediante el uso de enfoques terapéuticos (Casavilca et al., 2019). 1. Con la salud mental. - Bart Rutten y Jonathan Mill, resumen la evidencia actual, apoyando el papel de los procesos epigenéticos en la esquizofrenia y el trastorno bipolar y describen cómo pueden mediar la acción de los riesgos ambientales conocidos para los trastornos psicóticos principales.(Rutten y Mill, 2009).

También existen investigaciones en torno a la relación de la epigenética y la epilepsia, al respecto se menciona en Pulido et al., 2015: Ciertas enfermedades neurológicas y defectos del neurodesarrollo están causadas por colisiones en genes que codifican para proteínas involucradas en la regulación epigenética. (Kobow et al., 2009). Estos trastornos neurológicos están caracterizados por retraso intelectual. La mutación responsable de este síndrome fue descubierta en 1999 en el gen MECP2 localizado en el cromosoma Xq28 19 y, por tanto, presenta un patrón de transmisión genética asociado al sexo, siendo en más del 99% de los casos afectados de novo. (Rutten y Mill, 2009)

2. Con el ambiente. Factores genéticos como ambientales se vinculan de manera probabilística y dinámica a lo largo de la vida; y es fundamental conocer cómo se da esta relación en diferentes contextos. Esto permitirá comprender mejor los problemas de salud y las diferencias en las trayectorias de desarrollo humano. Este nuevo paradigma nos plantea desafíos epistemológicos y metodológicos para capturar esta relación en modelos explicativos de carácter cibernéticos o dinámicos (Bedregal et al., 2011). La reprogramación epigenética se ve fuertemente afectada por factores ambientales, que juegan un papel importante en la adquisición y el mantenimiento de las marcas epigenéticas. (Miranda Furtado et al., 2019)

Si los cambios estructurales de la cromatina pueden ser determinados en gran medida por los factores ambientales y esto puede ser heredable, serían importantes en la expresión adaptativa según el ambiente. (Avila et al., 2018).

3. Fármacos epigenéticos. El diseño de estrategias terapéuticas que involucran epifármacos es un campo creciente de descubrimiento de fármacos, que se centra en el epigenoma (Miranda Furtado et al., 2019). Un nuevo concepto en la epigenética y la medicina son las epi-drogas, que son enzimas naturales o sintéticas modificadoras e inhibidoras de histonas y que son actualmente consideradas como posibles candidatos para el alivio del dolor (Carrillo et al., 2018). Han sido aprobadas drogas cuyo mecanismo de acción se basa en la modificación de los mecanismos epigenéticos para varias enfermedades, lo que refleja el potencial del estudio de este tema. Hay tres clases principales:

•Inhibidores de las desacetilasas de histonas: fenilbutirato, tricostatin A, ácido fenilbutírico, tricostatin A y ácido valproico.

•Agentes metilantes del ADN:5-azacitidina, decitabina, zebularina, procainamida y procaina, hidralazina, galato de epigalocatequina 3 y oligonucleótidos antisentido de la metiltransferasaI.

•MicroRNA.

El topotecam es un inhibidor de la topoisomerasa I y estimula la expresión de los genes improntados en el cromosoma 15, q11-q13, por lo que se utiliza en el tratamiento de los síndromes de Angelman y de Prader-Willi. El romidepsin y el vorinostat inhiben la desacetilación de las histonas y el vorinostat inhibe la desacetilación de las histonas y se utilizan para el tratamiento del linfoma de células T.

4. Fármacos dirigidos a patrones desordenados de metilación e hidroximetilación de citosina de ADN. La metilación conlleva una serie de cambios en el ADN, los cuales bloquean la unión de factores de transcripción, y reclutan a su vez represores de la transcripción conocidos como methyl-binding-proteins (MBDs) que en consecuencia atraen a otras enzimas como son las histonas desacetilasas (HDACs) e histona metiltranserasas (HMTs), las cuales también contribuyen a la inhibición de la transcripción y por tanto al silenciamiento de genes. (Sanz Sanz, 2019).

La exposición de los fibroblastos humanos al ácido valproico, azacitidina junto con el cóctel de potenciadores de la reprogramación no fue suficiente para inducir cambios morfológicos, característicos de la transición mesenquimo-epitelio o la activación de los genes relacionados con la pluripotencia. Estos datos sugieren que la modificación de la estructura de la cromatina por el efecto del ácido valproico y azacitidina es solo una parte de una serie de eventos que deben realizarse para inducir la expresión de factores de pluripotencia. (Aguirre Vazquez, 2017)

5. Fármacos inhibidores de desacetilasas de histonas. Estos residuos de lisina pueden ser acetilados por acción de enzimas histona acetiltransferasas (HATs). Los restos de lisina acetilados ya no pueden establecer la interacción iónica con los grupos fosfato del ADN, la cromatina es menos compacta y se favorece así la incorporación de factores de transcripción y de las polimerasas implicadas en ésta. (Sanz Sanz, 2019) Los inhibidores de HDAC son citostáticos que por acetilación de histonas y proteínas no histonas alteran la replicación y reparación del ADN. (8). Estos inhibidores interfieren la proliferación de células cancerosas al actuar en el ciclo celular, diferenciación y apoptosis. Por ejemplo, el butirato de sodio y tricostatina A paran el ciclo celular y la apoptosis en células de carcinoma del colon. Son cuatro los inhibidores de la HDAC - vorinostat, romidepsin, belinostat y panobinostat - han obtenido la aprobación de la FDA, y un quinto, la chidamida, ha recibido la aprobación reglamentaria en China. (Rodriguez Moldón et al., 2021).

6.- Fármacos inhibidores de metiltransferasas de histonas. El interés en EZH2 (metila H3K27) como blanco de medicamentos ha permitido el desarrollo de estrategias terapéuticas. El tazemetostat es actualmente el inhibidor de EZH2 más avanzado, con otros en ensayos como CPI-1205 y CPI-0209. En un ensayo de fase 2, se observaron respuestas con tazemetostat en pacientes con recaída o un linfoma no Hodgkin resistente al tratamiento, entre ellos el 35% y el 69% de los pacientes con linfomas foliculares que albergaban EZH2 de tipo salvaje y mutante, respectivamente, con las correspondientes duraciones de respuesta de 13 y 11 meses; los resultados de este ensayo apoyaron su aprobación por la FDA en junio de 2020 (Rodríguez et al., 2021).

7. Fármacos inhibidores de acetiltransferasas. Un ejemplo de actividad aberrante de las HDAC lo encontramos en aquellos cánceres en los que, como en la leucemia promielocítica aguda, se producen translocaciones de grandes secciones de genes. Como resultado de estas translocaciones, al transcribir el gen híbrido resultante y traducirlo se obtienen proteínas de fusión que reclutan HDAC para formar así complejos represores de genes. Estos complejos tienden a unirse a los promotores de genes que regulan la diferenciación y proliferación de células mieloides causando una disminución de su expresión y, por tanto, dando lugar al desarrollo del tumor. En casos como el anterior, la relación que existe entre las HDACs y la formación del tumor no se debe a una alteración de los niveles de expresión de las HDACs sino a que su acción se da en lugares erróneos (Belmonte, 2019). En la actualidad hay dos fármacos comercializados para actuar contra esta enzima, decitabina y azacitidina, el resto están en distintas fases de ensayos clínicos. Se trata de dos aza análogos nucleosídicos cuya ribosa o desoxirribosa está ligeramente modificada. Tanto la decitabina como la azacitidina tienen baja absorción oral, por lo que han de ser administrados por inyección y de manera continua, ya que la enzima tiene que estar constantemente expuesta a la acción del fármaco para que éste sea efectivo (Sanz, 2019).

8. Fármacos inhibidores de desmetilasas de histonas. Las lisinas desmetilasas son un grupo de proteínas erasers implicadas en el control epigenético de la diferenciación celular y en el desarrollo y mantenimiento del cáncer. Se encargan de eliminar los grupos metilo de la histona H3K4 mono y dimetilada. Se ha observado que participa activamente en el desarrollo y mantenimiento de la leucemia mieloide aguda. Laslisina desmetilasas presentan un dominio amino oxidasa (AOL) al cual se une el cofactor FAD y el sustrato, constituyendo su interconexión el centro catalítico de la enzima. También tienen un cofactor cromatínico asociado denominado SWIRM que participa en las interacciones proteína-proteína y proteína-ADN, explicando así la habilidad de la enzima para reconocer diferentes sustratos (Sanz, 2019).

9.- Fármacos inhibidores de metiltransferasas de ADN. En la actualidad hay dos fármacos comercializados para actuar contra esta enzima, decitabina y azacitidina, el resto están en distintas fases de ensayos clínicos. Se trata de dos azaanálogos nucleosídicos cuya ribosa o desoxirribosa está ligeramente modificada. Tanto la decitabina como la azacitidina tienen baja absorción oral, por lo que han de ser administrados por inyección y de manera continua, ya que la enzima tiene que estar constantemente expuesta a la acción del fármaco para que éste sea efectivo. Tanto la 5-azacitidina como la decitabina son profármacos, tienen que ser convertidos por quinasas y ribonucleótidorreductas (solo actúa sobre la decitabina) en desoxinucleótidos para poder ser incorporados al ADN (Sanz, 2019).

10.- Fármacos de micro-RNA. Recientemente, han surgido nuevas terapias, incluido el uso de microARN, combinaciones de múltiples fármacos e inmunoterapia, que ayudan a mejorar el tratamiento del cáncer y reducir la resistencia a los fármacos. Muchos estudios han informado un gran potencial de combinar epifármacos con quimioterapia o inmunoterapia, tanto in vitro. (Miranda et al., 2019).

Los microARN son los principales objetivos para la investigación y las aplicaciones clínicas. Como ejemplo, la familia de microARN MiR-34 está silenciada en una amplia variedad de cánceres y parece regular genes importantes relacionados con el control y la proliferación del ciclo celular, como MYC. Synlogic Therapeutics, una empresa biofarmacéutica, sintetizó el primer microARN similar a mir-34, MRX34. Durante la fase preclínica, MRX34 se administró de manera eficiente (usando nanotransportadores) en la metástasis ósea y el cáncer de colon en modelos de xenoinjerto, lo que resultó en una disminución significativa del tamaño del tumor in vivo (Miranda et al., 2019).

En las células normales, la expresión de miARN se regula por factores de transcripción como p53, c-Myc, E2F, Twist y STAT3. Durante la carcinogénesis, la anormal expresión y funcionamiento de estos factores altera la expresión de miARN involucrados en el crecimiento celular, diferenciación, apoptosis, metástasis y angiogénesis.

El tratamiento basado en estos ARN se fundamenta en la inhibición de miARN oncogénicos o en la restauración de los miARN supresores tumorales.

11.- Terapia basada en ncRNA. Los ARN no codificantes de proteínas (ncARNs) son ARN que se transcriben del ADN pero que no se traducen en proteínas. Muchos son funcionales y están relacionados en el procesamiento y la regulación de otros ARN como el ARN mensajero, de transferencia y el ribosomal. Los ARN de procesamiento incluyen a los ARN pequeños nucleares relacionados con el proceso de corte y empalme, del inglés “splicing”, los ARN pequeños nucleolares que modifican los nucleótidos en el ARN ribosomal. Otros pequeños ncRNAs tales como los microARN y los ARN pequeños de interferencia están involucrados en la regulación de la cromatina (Taboada, 2019).

La desregulación de miARN durante el cáncer puede deberse a un descontrol genético o epigenético de sus genes, trastornos del control transcripcional de miARN y la síntesis aberrante de miARN. La inestabilidad genómica del cáncer con frecuencia varía el número de copias de miARN debido a la amplificación o deleción de genes (Rodríguez et al., 2021).

El ARN no codificante puede ser un objetivo para los fármacos inhibidores o, por el contrario, ya que su suplementación puede restaurar la función endógena en casos de regulación a la baja o alteración del gen. Este último caso se ha observado cuando los ncRNA actúan como supresores de tumores y su falta contribuye a la interrupción de importantes vías relacionadas con la carcinogénesis (Menéndez et al., 2014; Miranda et al., 2019).

METODOLOGÍA

Las búsquedas bibliográficas se realizaron utilizando las bases de datos de PubMed, BioCell, Scielo, Elsevier, Redalyc, MDPI (Instituto Multidisciplinario de Publicaciones Digitales), PLOS (Public Library of Science), JAFC (Journal of Health Sciences). BJPS (Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences), y Medicinal Chemistry Research, con los términos “Epifármacos, tratamientos epigenéticos. Aplicaciones de la epigenética en salud, se seleccionó información científica en donde usan técnicas epigenéticas en ciencias de la salud.” Los criterios de inclusión fueron: Estudios, revisiones o ensayos que incluyan alguno de los términos claves. Se halló un total de 25.300 resultados de los cuales se seleccionaron los artículos más recientes y cuyos resultados permitían cumplir los objetivos propuestos, en esta revisión. La búsqueda se realizó en bases de datos en español y en inglés, se siguieron las pautas internacionales de Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

RESULTADOS

Se han presentado resultados importantes de investigaciones en donde se hace mención a la herencia generacional de epimutaciones, al respecto es importante considerar lo establecido por Jouve et al. (2020):

Las epimutaciones que afectasen a la expresión de los genes, causadas por factores ambientales, son normalmente desfavorables, pero, aunque fuesen beneficiosas no trascenderían a lo largo de las generaciones. Sin embargo, una mutación génica que afectase al ADN de un gen, aunque fuese desfavorable desde el punto de vista adaptativo podría mantenerse durante generaciones por deriva genética, y si fuese favorable se podría llegar a implantar por selección natural. (p.13)

Los estudios epigenéticos se perfilan como las estrategias terapéuticas del futuro, al respecto mencionan Carrillo et al. (2018) que en los próximos años se espera que científicos desvelen el epigenoma humano; esto implicaría el conocimiento de las alteraciones dirigidas de las marcas de la cromatina genómica en locus específicos, utilizando EpiEfectores (Taboada, 2019(Delgado-Coello, 2011).

Los EpiEfectores son sustancias que comprenden segmentos de un polipéptido llamados dominios de reconocimiento de ADN, diseñados con dedo de zinc, TAL, o complejo CRISPR/Cas9 modificado (clustered regularly interspaced short palindromic repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas), es decir, modificaciones recientes de este sistema, que permiten actuar sobre la transcripción de los genes; además de los dominios catalíticos de una enzima modificadora de la cromatina son los necesarios para dirigir eficazmente los mecanismos epigenéticos (Carrillo et al., 2018).

DISCUSIÓN

Los mecanismos epigenéticos están asociados a modificaciones bioquímicas o estructurales y que guardan importante relación con el empaquetamiendo de la cromatina, situación que regula la expresión génica, se ha demostrado en investigaciones que la cromatina puede modificarse a través de la metilación, acetilación los que pueden ser transmitidos a nuevos linajes celulares.

Se postula que la regulación de ciertos genes, inducidos por factores ambientales, explicaría la relación entre las condiciones fetales y el nacimiento con la susceptibilidad aumentada, para ciertas enfermedades crónicas. Al respecto, existe evidencia que la desnutrición fetal tiene un impacto en la programación de la PA (presión arterial); y se plantea que las modificaciones epigenéticas podrían explicar la conocida «hipótesis de Barker», la cual relaciona el crecimiento fetal y posnatal con el desarrollo futuro de enfermedades crónicas en la vida adulta como la HTA (Ballesteros et al., 2019). Las alteraciones epigenéticas son potencialmente reversibles y tienen una gran plasticidad, ya que el epigenoma puede reprogramarse. La posibilidad de reprogramar el epigenoma y cambiar el paisaje celular, representa una nueva y prometedora estrategia terapéutica (Miranda Furtado et al., 2019). Por consiguiente, conocer los mecanismos moleculares en el desarrollo de enfermedades establece las pautas para el desarrollo de estrategias terapéuticas, muy en auge en este tiempo el desarrollo de epifármacos. Se han presentado resultados importantes de investigaciones donde se hace mención de la herencia generacional de epimutaciones, por tanto, es importante considerar lo establecido por Jouve et al., 2020: las epimutaciones que afectasen a la expresión de los genes, son causadas por factores ambientales, son normalmente desfavorables, pero, aunque fuesen beneficiosas no trascenderían a lo largo de las generaciones. Sin embargo, una mutación génica que afectase al ADN de un gen, aunque fuese desfavorable desde el punto de vista adaptativo podría mantenerse durante generaciones por deriva genética, y si fuese favorable se podría llegar a implantar por selección natural y extenderse hacia futuras generaciones.

La investigación epigenética, ha abierto un amplio campo para el desarrollo de fármacos y tratamiento de algunas enfermedades en especial del cáncer, se han propuesto enzimas que modifican o interpretan modificaciones de histonas donde las enzimas que añaden marcas epigenéticas se denominan escritoras, las enzimas que eliminan marcas se denominan borradoras, y las enzimas que las interpretan se denominan lectoras del código de histonas, algunos grupos de investigación han propuesto temas de trabajo en torno a ello como estrategia terapéutica, la modulación de la actividad de las enzimas modificadoras de histonas actuaría en terapias personalizadas en enfermedades como el cáncer, el SNC, las enfermedades inflamatorias y metabólicas, sin embargo, aún hay mucho por estudiar respecto a esto, para garantizar eficacia, seguridad y efectividad en ello. En consecuencia, Lara et al. (2009) mencionan que se han descrito varios compuestos inhibidores de Sirt1 que podrían tener un efecto anticancerígeno por activación de la ruta apoptótica mediada por p53 en las células tumorales. Recientemente, se ha descrito un nuevo compuesto (Compuesto 1) que deriva de otro inhibidor de Sirtuinas, NCS-12k, que inhibe específicamente a Sirt1 y produce hiperacetilación de p53 en la línea derivada de cáncer colorrectal HCT-116, pero su papel como agente antitumoral necesita ser estudiado en profundidad.

Las alteraciones epigenéticas son potencialmente reversibles y tienen una gran plasticidad, ya que el epigenoma puede reprogramarse. La posibilidad de reprogramar el epigenoma y cambiar el paisaje celular, representa una nueva y prometedora estrategia terapéutica (C. Miranda Furtado et al., 2019). Al respecto, conocer los mecanismos moleculares en el desarrollo de enfermedades establece las pautas para el uso de estrategias terapéuticas para el desarrollo de epifármacos.

La inactivación heredable de genes relacionados al cáncer por alteración de la metilación del ADN y modificación de la cromatina ha llevado a la conclusión de que la cromatina silenciada puede representar una diana terapéutica viable. En consecuencia, se ha desarrollado una nueva aproximación terapéutica, la “terapia epigenética”, donde drogas capaces de modificar la cromatina o la metilación del ADN están siendo utilizadas solas o combinadas para intervenir en los desenlaces terapéuticos (Bruni et al., 2011).

CONCLUSIONES

Los mecanismos moleculares de control de la expresión genética han ganado terreno en la búsqueda por explicar las causas de la enfermedad, se sabe que las alteraciones epigenéticas contribuyen a la patogénesis del cáncer, enfermedades neurológicas, metabólicas, inflamatorias, de herencias mitocondrial, donde los cambios en la organización de los dominios cromatínicos, generan estructuras más cerradas y/o metilaciones aberrantes en regiones de control de los genes, siendo los factores desencadenantes de los procesos patológicos. Finalmente, la identificación de factores predisponentes, incluidos los factores epigenéticos, es crucial para poder disponer de dianas moleculares específicas para diseñar tratamientos nuevos y más eficaces para algunas enfermedades.

AGRADECIMIENTOS

A la Universidad Técnica de Ambato, en especial a la Facultad de Ciencias de la Salud por la oportunidad de desarrollar está investigación en modalidad revisión sistemática, evidenciando el compromiso para promover la investigación como parte de la preparación profesional en beneficio de la humanidad.

CONFLICTO DE INTERÉS

Como autora declaro de manera explícita, no tener conflictos de intereses que pudieren haber sesgado los resultados incluidos en el manuscrito, no hay circunstancia o interés personal que pueda percibirse como una influencia inapropiada en la representación o interpretación de los resultados de esta investigación.

REFERENCIAS

Aguirre, A. (2017). Efecto de fármacos epigenéticos sobre la inducción de genes de pluripotencia en células somáticas humanas. https://repositorio.ipicyt.edu.mx/handle/11627/3096

Arenas-Huertero, F., y Recillas-Targa, F. (2002). Modificaciones epigenéticas de la cromatina en la generación de cáncer. Gaceta Medica de Mexico, 138(6), 547–555. https://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2002/gm026f.pdf

Austral, Hospital Universitario, R. M. (2019). Terapia epigenética y más allá en leucemia mieloblástica aguda. Hemtología, 23(XXIV), 330–336. http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol23/n2_educacional/44-IV SIMPOSIO CONJUNTO EHA - SAH-Rivas.pdf

Avila, D., Karchmer, S., y Torres, L. (2018). Epigenética y Programación Fetal. Revista Latina Perinatal, 21(3), 116. http://www.revperinatologia.com/images/1_Epigenetica.pdf

Ballesteros, M., Guirado, O., y , Rodriguez, A. (2019). Interacción medio ambiente-genes en la hipertensión arterial esencial: del genotipo al fenotipo. Medicent Electron, 9. https://www.medigraphic.com/pdfs/medicentro/cmc-2019/cmc191b.pdf

Bedregal, P., Shand, B., Santos, M. J., y Ventura-Juncá, P. (2010). Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana. Revista Medica de Chile, 138(3), 366–372. https://doi.org//S0034-98872010000300018

Bedregal, P., Shand, B., Santos, M. J., y Ventura-Juncá, P. (2011). Aportes de la epigenética en la comprensión del desarrollo del ser humano. Revista Medica de Chile, 138(3), 366–372. https://doi.org/10.4067/s0034-98872010000300018

Belmonte, A. (2019). Las HDAC en la regulación de la expresión génica y el cáncer. Universidad Pablo de Olavide, 10. https://www.upo.es/cms1/export/sites/upo/moleqla/documentos/Articulo_destacado_2.pdf

Bermudez, A., Serrano, N., Teruel, R., Sanchez, R., y Sigcho, C. (2020). Mecanismos básicos de la epigenética. Correo Científico, 24(1), 1–19. https://orcid.org/0000-0002-6327-2754

Bruni, M (2011). Epigenética: una aproximación. Gac Mec Caracas. https://www.analesdenutricion.org.ve/publicaciones/42.pdf

Camadro, E. (2014). Revista de la sociedad argentina de genética. Paper Knowledge . Toward a Media History of Documents, 62. https://sag.org.ar/jbag/wp-content/uploads/2020/01/V.XXVII_2016_Issue2_30122012.pdf

Cámaraa, M. S., Martín Bujandaa, M., y Mendioroz Iriarte, M. (2017). Modificaciones epigenéticas en las cefaleas. Elsevier. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2017.10.010

Carreras J, (2021). Nuevas dianas epigenéticas identificadas para el tratamiento potencial del mieloma múltiple. Instituto de investigación contra la leucemia. https://www.carrerasresearch.org/es/nuevas-dianas-epigenéticas-identificadas-para-el-tratamiento-potencial-del-mieloma-múltiple_169746

Carrillo, C., Toro, M., Bolívar, M., Seijas, M., y Rotondo, J. (2018). La epigenética en el tratamiento del dolor. Scielo, 25(3), 11. https://doi.org/https://dx.doi.org/10.20986/resed.2017.3620/2017

Casavilca, S., Cancino, K., Valverde, L., y Guio, H. (2019). Epigenética: la relación del medio ambiente con el genoma y su influencia en la salud mental. SCIELO Perú, 82(4), 5. http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttextypid=S0034-85972019000400005

Del blanco, B., Medrano, A., y Barco, Á. (2015). Neuroepigenética, en la interfase entre genoma y cerebro. Sebbm, 183, 21–26. https://www.sebbm.es/revista/articulo.php?id=76yurl=neuroepigenetica-en-la-interfase-entre-genoma-y-cerebro

Delgado-Coello, B. A. (2011). ¿Que es Epigenética? Ciencias, 1, 73–82. https://www.amc.edu.mx/revistaciencia/images/revista/62_1/PDF/12_Epigenetica.pdf

Devesa Guerra, I. (2019). Reactivación de genes mediante desmetilación dirigida del ADN Gene reactivation by targeted DNA demethylation. 179. https://www.uco.es/ucopress/index.php/es/

García, J. (2020). Epigenética, cáncer y farmacogenética. https://gruposdetrabajo.sefh.es/pkgen/images/stories/modulo1_tema3.pdf

Gonzalo, V., Castellví-bel, S., Balaguer, F., Pellisé, M., y Ocaña, T. (2008). Epigenética del cáncer. 31(1), 37–45. file:///C:/Users/Mama_Ninja/Dropbox/Mi PC (DESKTOP-PPA8I77)/Downloads/S0210570508712585.pdf

Jouve de la Barreda, N. (2020). La epigenética. Sus mecanismos y significado en la regulación génica. Cuadernos de Bioetica : Revista Oficial de La Asociacion Espanola de Bioetica y Etica Medica, 31(103), 405–419. https://doi.org/10.30444/CB.79

Kobow, K., Jeske, I., Hildebrandt, M., Hauke, J., Hahnen, E., Buslei, R., Buchfelder, M., Weigel, D., Stefan, H., Kasper, B., Pauli, E., y Blümcke, I. (2009). Increased reelin promoter methylation is associated with granule cell dispersion in human temporal lobe epilepsy. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 68(4), 356–364. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e31819ba737

Lagos, E., y Soto, T. (2007). Epigenética y cáncer. Revista Médica de Costa Rica y Centroamerica, 64(580), 177–182. https://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/580/art10.pdf

Mart, E. L., y Fern, M. (2009). Estudio de inhibidores de sirtuinas como futuros agentes antitumorales. https://repositorio.uam.es/bitstream/handle/10486/4000/27726_lara_martin_ester.pdf?sequence=1

Menéndez, F. M., Ángel, M., Rosa, D., Ángel, M., Rosa, D., Guinovart, J. J., Pujol, X., Menéndez, F. M., Estruch, J., Ros, J., y Spuch, C. (2014). SEBBM. Revista Científica, 48. https://www.uv.es/symbiosis/pdfs/Pereto2014_1.pdf

Miranda Furtado, C., Dos Santos, M. C., y Santos, R. (2019). Epifármacos: apuntando a las marcas epigenéticas en el tratamiento del cáncer. Pub Med. Gov, 14(12), 1164–1176. https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1640546

Miranda Furtado, C. L., Dos Santos Luciano, M. C., Silva Santos, R. Da, Furtado, G. P., Moraes, M. O., y Pessoa, C. (2019). Epidrugs: targeting epigenetic marks in cancer treatment. Epigenetics, 14(12), 1164–1176. https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1640546

Osorio Martinez, E., Arenas, D., y Eva, R. (2010). Análisis Del Patrón Global De Metilación Del Dna En Cáncer De Mama En Mujeres Me Xicanas.https://tesis.ipn.mx/jspui/bitstream/123456789/10396/1/324.pdf

Rodriguez Moldón, Y., Espósito Lara, A., Gómez Leyva, B., y Valdés Caebodevilla, R. (2021). Tratamiento del cáncer basado en la epigenética. Correo Científico Médico, 25(3), 10. http://www.revcocmed.sld.cu/index.php/cocmed/article/view/3905/1990

Rutten, B., y Mill, J. (2009). Mediación epigenética de las influencias ambientales en los trastornos psicóticos mayores. Pub Med. Gov, 35(6), 15. https://doi.org/10.1093/schbul/sbp104

Sanz Sanz, S. (2019). Terapia epigenética en el cáncer. http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/SARA SANZ SANZ.pdf

Sociedad Española de Pediatría. (2021). Azacitidina. https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/azacitidina

Taboada, N. (2019). Factores epigenéticos involucrados en el origen de defectos congénitos relacionados con la deficiencia materna de ácido fólico y otros micronutrientes. Acta Médica Del Centro. https://www.medigraphic.com/pdfs/medicadelcentro/mec-2019/mec193q.pdf