Introducción

Las enfermedades hereditarias del tejido conectivo son consideradas por muchos médicos como rarezas clínicas. Sin embargo, el síndrome de hiperlaxitud articular, mejor llamado síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil (SED_HT, antes tipo III) es la menos rara de las enfermedades hereditarias de la colágena; como la colágena es anormal se reducen la resistencia y la integridad de la piel, articulaciones y otros tejidos, dando manifestaciones fenotípicas características (1) (Figura 1). En los pacientes con enfermedades heredables del tejido conectivo se ha documentado con frecuencia trastornos morfológicos y funcionales cardiovasculares. Los síndromes de Marfan, Shprintzen-Goldberg, Loeys-Dietz y Ehlers-Danlos vascular (o tipo IV) están asociados a lesiones aórticas graves de grandes vasos, incluyendo aneurismas, disecciones y rupturas.(2) En el tipo I de osteogénesis imperfecta se ha encontrado también una asociación con sordera neurosensorial y anuloectasia aórtica, el síndrome de van der Hoeve (3). Por el contrario, los tipos clásico (antes tipos I y II) e hipermóvil del síndrome de Ehlers-Danlos (SED_HT, antes tipo III) no están vinculados a lesiones vasculares que amenacen la vida. Sin embargo, reportes de todo el mundo confirman que, en estos pacientes, son comunes una serie de variables que denominaremos de aquí en adelante “manifestaciones cardiovasculares”: disautonomía con intolerancia ortostática, (hipotensión postural, síndrome de taquicardia postural ortostática [POTS], síncope neuralmente mediado), dolores torácicos no anginosos, palpitaciones y anomalías de la válvula mitral (An-VM). (4,5,6,7) Es muy probable que un porcentaje significativo pero desconocido de todos los casos de intolerancia ortostática, dolor torácico no anginoso y/o palpitaciones en pacientes jóvenes puedan tener de base un SED_HT. La verdadera prevalencia del SED_HT en la población general es desconocida porque se sospecha que hay subregistro masivo de casos (8). Como no se dispone de información concluyente al respecto y las publicaciones disponibles no están basadas en casuísticas derivadas de consultorios de cardiología, es importante explorar con qué frecuencia se presentan tales casos en la consulta cardiológica, buscándolos de manera prospectiva. El objetivo específico es cuantificar la frecuencia de manifestaciones cardiovasculares en pacientes con diagnóstico confirmado de síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil.

Figura 1. Imágenes de pacientes afectos con el SEDHT. A: escleras celestes. B: estrías cutáneas. C: Signo de “namasté” invertido. D: manos en piso. E: aracnodactilia. F: Hiperextensión de codos. G: sentarse en “W”. H: Genu recurvatum. G: I: Pies hiperrotados, nótese la laxitud de ortejos. J: Aracnodactilia de ortejos, pie egipcio. K: Pie plano, varicosidades, cicatrización anormal.

Materiales y Métodos

Objetivo: Estudio observacional, de serie de casos, con reclutamiento prospectivo para definir la frecuencia de condiciones cardiovasculares en pacientes con SED_HT en la consulta externa de cardiología del Centro Cardiovascular del Hospital de Diagnóstico Escalón, de San Salvador, El Salvador.

Se valoraron los siguientes elementos clínicos:

Frecuencia de disnea en reposo, sin causa broncopulmonar o cardíaca demostrada; frecuencia de dolor torácico no anginoso, como síntoma recurrente; frecuencia de palpitaciones recurrentes que no tengan una causa fisiológica o apropiada (ejercicio, emoción, fiebre y deshidratación, por ejemplo). frecuencia de intolerancia ortostática (síntomas con ortostatismo brusco, síntomas tras ortostatismo prolongado); frecuencia de hipotensión postural (ortostática); frecuencia de síndrome de taquicardia postural ortostáti ca (POTS); frecuencia de An-VM: engrosamiento, hipermovilidad y/o prolapso de una o ambas valvas de la válvula mitral; valor Z score de la raíz aórtica a nivel de senos de Valsalva.

Criterios de inclusión

Todos los casos llenaron tres criterios de inclusión:

• Consultante en clínica de cardiología general.

• Edad mayor de 12 años.

• Síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil confirmado con los criterios de la Clasificación Internacional 2017 (Tabla 1) (9).

Tabla 1. Criterios Diagnósticos del Síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil Adaptado de The 2017 International Classification of the Ehlers-Danlos Syndromes.

Criterios de exclusión

• Diagnóstico presuntivo o confirmado de hipo/hipertiroidismo sin control adecuado (TSH debía estar dentro del rango de 0.47 a 4.64 µIU/ml).

• Hipopituitarismo.

• Patología suprarrenal o antecedentes de adrenalectomía.

• Síndrome de Shy-Drager.

• Neuropatía diabética con disautonomía.

• Hipertensión arterial no controlada según las metas propuestas por las guías 2017 del American College of Cardiology y la American Heart Association (AHA).

• Cardiopatía estructural: hipertrofia ventricular izquierda, necrosis isquémica, disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo, cardiomiopatía hipertrófica, dilatada, restrictiva, displasia arritmógena del ventrículo derecho o falta de compactación ventricular; también se descartarán pacientes que hayan sufrido cardiopatía reumática, enfermedad de Chagas o perimiocarditis de cualquier etiología.

• Enfermedad arterial coronaria subclínica o demostrada por estudios de imágenes.

• Pacientes con condiciones que puedan generar daño valvular cardíaco secundario: uso de anorexígenos, drogas intravenosas ilícitas, síndrome carcinoide, síndrome antifosfolípido, enfermedades autoinmunes de la colágena.

Cualquier caso de paciente que llenara por lo menos uno de los criterios de exclusión fue registrado para formar parte de una base de datos, con fines de seguimiento, pero no fue incluido en el análisis final del presente estudio.

Procedimientos

Una vez identificado el paciente con diagnóstico confirmado de SEDHT, se procedió de manera sistemática a hacer una historia clínica completa, revisión por sistemas y un examen físico integral. Toda la información fue incorporada a un instrumento de recolección de datos. La evaluación clínica debía ser exhaustiva respecto a fecha de nacimiento, edad, sexo y síntomas del aparato cardiovascular, con énfasis en disnea en reposo, palpitaciones, intolerancia ortostática, casi-síncope, síncope y dolor torácico.

Posteriormente se medía la presión arterial (PA) con esfigmomanómetro aneroide de pared (Welch-Allyn 767) en posición sentada. Después de un período de reposo de 15 minutos en decúbito dorsal se hacía un test de ortostatismo activo, con chequeo de frecuencia cardíaca y PA cada 2 minutos por 10 minutos, bajo monitoreo electrocardiográfico continuo de tres canales (Norav Medical 1200M, Delray Beach FL, USA). Las variables consideradas fueron:

• Presencia de síntomas asociados al ortostatismo (no presentes antes del test y que aliviaban al reasumir la posición horizontal).

• Hipotensión postural. Cualquier descenso (inducido por ortostatismo) de PA sistólica mayor o igual a 20 mmHg; y/o un descenso de 10 o más mmHg de PA diastólica.

• Taquicardia postural ortostática (POTS): aumento de la frecuencia cardíaca respecto a la basal en 30 ó más latidos por minuto, cambio inducido por la postura de pie y persistente por hasta 10 minutos, con rápida reversión al reasumir el decúbito.

Se tomó un trazo de electrocardiograma estándar de 12 derivaciones (Norav Medical 1200M, Delray Beach FL, USA).

Se indicó ecocardiograma doppler color en reposo a todos los pacientes, se emplearon equipos GE Vivid 3 Pro y GE Vivid 7 (General Electric Company, Fairfield, CT, USA) con transductores multifrecuencia de 1.7-3.5 MHz. Cada estudio ecocardiográfico fue exhaustivo, pero se hizo especial énfasis en las siguientes variables:

• Calibre de raíz aórtica, medida de borde interno a borde interno en diástole, a nivel de senos de Valsalva, en 2 dimensiones en eje largo paraesternal; o en modo M, de borde externo a borde interno, según las recomendaciones de la American Society of Echocardiography (Figura 2). A todos los pacientes se les calculó Z score de las dimensiones de la raíz aórtica según un software ejecutable online que corrige los datos considerando la edad, el sexo y la superficie corporal (puede consultarse en http://www.marfan.org/dx/zscore).

Figura 2: Ecocardiografía modo M (A) y 2D (B). Técnicas para medición de raíz de aorta a nivel de senos de Valsalva.

• Aumento de grosor (> 5 mm), presencia de movimiento redundante, prolapso de las valvas de la válvula mitral, insuficiencia valvular mitral (Figura 3).

Figura 3: Prolapso de ambas valvas de la válvula mitral.

En pacientes con muchas palpitaciones, síncope o sospecha de taquicardia inapropiada se realizó Holter de 3 canales, por 24 horas, incluyendo análisis del intervalo QT y de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en el dominio del tiempo y de las frecuencias (Norav DL800 Registrador Holter, Delray Beach FL, USA). Esto permitiría aclarar la naturaleza de los síntomas de algunos pacientes, pero no se consideró un estudio esencial para el protocolo.

Consideraciones éticas.

A todos los pacientes se les explicó que no habría ningún dato en la publicación del estudio que permitiese su posible identificación; los procedimientos realizados son los estándar y mínimos necesarios para confirmar el diagnóstico, sin indicación de ayuno, punciones venosas, toma de exámenes de laboratorio o procedimientos invasivos fuera del consultorio.

Análisis estadístico.

Las frecuencias de cada una de las cuatro condiciones cardiovasculares en el SED_HT se calcularon dividiendo el número de casos de cada una de las condiciones entre el total de pacientes diagnosticados de SED_HT, multiplicando luego el resultado por 100 para obtener el resultado en términos porcentuales. El Z score de raíz de aorta de todos los casos se promedió y reportó, con su desviación estándar.

Resultados

Después de 7 años de búsqueda prospectiva se detectaron 158 pacientes con sospecha clínica de SEDHT basándose en los tradicionales criterios de Brighton. Como los criterios 2017 son mucho más estrictos, en la mayor parte de estos pacientes el diagnóstico fue descartado, tal como ya había resultado evidente en un estudio recientemente publicado (1). Después de la aplicación sistemática de los criterios de la Clasificación Internacional 2017, la población final con diagnóstico confirmado fue de 57 pacientes, con gran predominio de pacientes del sexo femenino (n=52, 91,2%, vs n=5, 8,8%) con proporción cercana a 9:1. La edad promedio fue 32,3±12.8 años, con un rango entre 12 y 59 años (mediana: 31 años; moda: 25 años). La Tabla 2 detalla todas las condiciones cardiovasculares detectadas y la Tabla 3 las características generales de la población. La frecuencia de al menos un síntoma cardiovascular fue de 91,2% (52 de 57 pacientes), predominando las palpitaciones inapropiadas y el dolor torácico no anginoso. La disautonomía (intolerancia ortostática/síncope y presíncope) resultó frecuente, en más de la mitad de los pacientes (53,6%). La Tabla 4 detalla la frecuencia de todos los síntomas; las manifestaciones de la disautonomía se detallan en la Figura 4.

Tabla 2. Inventario de síntomas y condiciones cardiovasculares en pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil

Tabla 3. Características de la población de pacientes con SED_HT (n=57)

Tabla 4. Frecuencia de síntomas cardiovasculares en el SED_HT (n=57)

Figura 4: Frecuencia de síntomas de intolerancia ortostática en el SEDHT (n=56)

Se hizo ECO bidimensional doppler-color en 53 de los 57 pacientes reclutados, en cuatro casos los pacientes no acudieron a las citas. En ninguno de estos casos el diagnóstico de SEDHT se vio c omprometido pues, aun en ausencia del diagnóstico de prolapso valvular mitral, en cada caso el número mínimo de las características del tipo A exigidas en el Criterio 2 (para certificar diagnóstico) se veía satisfecho. El ECO mostró alguna anomalía en el 26,4% de pacientes. La prevalencia de anomalías morfológicas de la válvula mitral y/o prolapso de valvas fue de 20,7% (la de prolapso fue de 13,2%). Pocos casos mostraron algún caso de dilatación de senos de Valsalva (7,5%). El detalle de los datos ecocardiográficos se grafica en la Figura 5.

Figura 5: Frecuencia de anomalías ecocardiográficas en el SEDHT (n=53).

Discusión

Este estudio difiere de otros previamente publicados (10) por las siguientes razones: La población afecta de SEDHT ha buscado consulta de cardiología por los síntomas sufridos y no por conocimiento de que sufrieran de una enfermedad hereditaria del tejido conectivo; se han empleado exclusivamente los criterios de la Clasificación Internacional de 2017, excluyendo a los demás pacientes incluidos dentro del espectro de la hipermovilidad; en todos los casos se hizo una evaluación exhaustiva por sistemas, de modo que condiciones médicas que pudiesen causar alteraciones cardíacas o hemodinámicas fueron causal de exclusión del estudio; esto es esencial para el diagnóstico de la disautonomía. Finalmente, se ha hecho inventario de dolencias clínicas y no tan solo de hallazgos ecocardiográficos.

Se confirma, como en un estudio previo (11), la relación 9:1 en cuanto a género femenino vs masculino. Resulta evidente que existe una alta prevalencia de síntomas referidos al aparato cardiovascular. Importante considerar los numerosos casos de disautonomía, un diagnóstico sindrómico claramente demostrado con técnicas como la monitorización durante ortostatismo. Ha sido queja constante de la mayoría de pacientes, en especial de las femeninas, el que se atribuyan sus molestias a hipocondría, ansiedad o trastornos psicofuncionales, siendo común la visita previa a múltiples consultorios de distintas especialidades antes de que se les hiciera diagnóstico definitivo de SEDHT.

Disautonomía/intolerancia ortostática

El síndrome de intolerancia ortostática tiene tres grandes manifestaciones clínicas: hipotensión ortostática, síncope mediado neuralmente y POTS.(11) Según Ricci et al, la prevalencia de hipotensión ortostática es menor del 5% en menores de 50 años.(11) En nuestra casuística, 14 de 57 sujetos llenaron los criterios de hipotensión ortostática, correspondiendo a un notable 24,6%, por lo que esta asociación parece causal y no casual. Con POTS ocurre lo mismo: uno de cada 4 de nuestros pacientes con SEDHT lo presenta, algo que había sido confirmado por Wallman et al(12), quien detecta SEDHT en el 18% de pacientes con POTS; es típico que los pacientes presenten acrocianosis, plétora venosa de los miembros y notable disconfort durante la posición de pie, aunque sea por pocos minutos; hubo historia de síncope en 8 de 14 pacientes con POTS de nuestra casuística, superior al 30% estimado por Raj et al.(13) En cuanto a síncope y casi síncope, habiéndose descartado causas asociadas a daño estructural cardíaco, arritmia sostenida, valvulopatía o fármacos, casi la mitad de los pacientes había experimentado al menos una vez estos síntomas, una prevalencia alta para cualquier grupo etario, a pesar de que es un problema médico frecuente en especial el mediado neuralmente (15% de menores de edad, hasta 39% en una encuesta entre estudiantes de medicina) (14).

Mixomatosis/prolapso valvular mitral

Delling et al fijan la prevalencia de prolapso valvular mitral en 2-3% de la población general(6), con o sin engrosamiento valvular de al menos 5 mm. Considerado como una de las características A del criterio 2 para el diagnóstico de SEDHT no resulta atípica nuestra prevalencia de cerca del 13%, con cambios mixomatosos (engrosamiento, hipermovilidad) sin prolapso en otro 17%: cerca de un tercio de pacientes presentaba alteraciones estructurales de la mitral, con o sin insuficiencia valvular, en todos los casos de grado leve; todos los pacientes con prolapso eran sintomáticos. Dolan et al citan una prevalencia de tan solo el 6%(14), pero su estudio se publicó el año 1997, basándose en los clásicos criterios de Brighton y no en los exigentes de la Clasificación Internacional, por lo que no se descarta que en esa encuesta se haya incluido a muchos hiperlaxos que no habrían calificado para nuestra investigación. Aunque se ha identificado a una mutación de la filamina A (o proteína de unión a actina) como causante de una forma de prolapso mitral ligado a X (6,15), los genes causales para la forma más común que se hereda con patrón autosómico dominante no han sido aún identificados. El prolapso mitral es una entidad que evoluciona bajo influencias epigenéticas y quizás ambientales; en portadores de genes involucrados sin anomalías morfológicas a temprana edad, estas influencias podrían llevar a algunas alteraciones morfológicas no diagnósticas (probablemente engrosamiento y redundancia valvulares) hasta que, en etapas más tardías, se presenta el prolapso bien definido, posteriormente asociado a diversos grados de regurgitación mitral.

Dilatación de raíz aórtica

Levy et al afirman que, cuando está presente, la dilatación de la raíz aórtica es leve y no conlleva riesgo de disección (16), a diferencia de dolencias como el síndrome de Marfan o el tipo vascular del síndrome de Ehlers-Danlos. Definida operativamente como un diámetro que excede un Z score de 2,0, nuestros casos fueron únicamente 4 de los 53 estudiados por ECO, una frecuencia baja, sin que en ningún paciente se llegase a un valor superior a 4 cm, algo que se apega a lo descrito.

Conclusión

En el SED_HT se registra alta frecuencia de síntomas cardíacos, disautonomía y hallazgos ecocardiográficos anormales. Esto justificaría que se busquen sistemáticamente anomalías cardiovasculares cuando se haga el diagnóstico de SED_HT; recíprocamente, en pacientes jóvenes con manifestaciones cardiovasculares, orgánicas o funcionales, es conveniente pensar en la posibilidad de un SED_HT. Es conveniente dar seguimiento periódico a los pacientes con alteraciones de la morfología de la válvula mitral o del anillo aórtico, considerando que el fenotipo puede evolucionar por influencias aún no bien comprendidas

Referencias

1. Villarroel-Ábrego H. Síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil: influencia de los criterios de diagnóstico de la clasificación internacional 2017 en la confirmación o descarte de los diagnósticos realizados con criterios de Brighton. Archivos del Colegio Médico de El Salvador, junio 2019. http://archivos.colegiomedico.org.sv/2019/06/

2. Meester JAN, Verstraeten A, Schepers D, Alaerts M, Van Laer L, Loeys BL. Differences in manifestations of Marfan syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, and Loeys-Dietz syndrome. Ann Cardiothorac Surg. 2017; 6(6): 582–594. doi:10.21037/acs.2017.11.03

3. Bonita RE, Cohen IS, Berko BA. Valvular heart disease in osteogenesis imperfecta: presentation of a case and review of the literature. Echocardiography. 2010; 27(1): 69–73. doi:10.1111/j.1540-8175.2009.00973.x

4. Malfait F, Wenstrup R, De Paepe A, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al. Classic Ehlers-Danlos Syndrome. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. 2007 May 29 [updated 2018 Jul 26].

5. Bravo, JF. Síndrome de Ehlers-Danlos con especial énfasis en el síndrome de hiperlaxitud articular. Rev Med Chile. 2009; 137: 1488-1497.

6. Delling FN, Vasan RS. Epidemiology and pathophysiology of mitral valve prolapse: new insights into disease progression, genetics, and molecular basis. Circulation. 2014; 129(21): 2158–2170. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006702

7. Ricci F, De Caterina R, Fedorowski A. Orthostatic Hypotension: Epidemiology, Prognosis, and Treatment. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(7): 848–860. doi: 10.1016/j.jacc.2015.06.1084

8. Garland EM, Celedonio JE, Raj SR. Postural Tachycardia Syndrome: Beyond Orthostatic Intolerance. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015; 15(9): 60. doi: 10.1007/s11910-015-0583-8

9. Castori M. Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type: an underdiagnosed hereditary connective tissue disorder with mucocutaneous, articular, and systemic manifestations. ISRN Dermatol. 2012; 2012: 751768. doi:10.5402/2012/751768

10. Malfait F, Francomano C, Byers P et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017; 175(1): 8–26. doi:10.1002/ajmg.c.31552

11. Asher SB, Chen R, Kallish S. Mitral valve prolapse and aortic root dilation in adults with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome and related disorders. Am J Med Genet A. 2018; 176(9): 1838–1844. doi:10.1002/ajmg.a.40364.

12. Wallman D, Weinberg J, Hohler AD. Ehlers-Danlos Syndrome and Postural Tachycardia Syndrome: a relationship study. J Neurol Sci. 2014; 340(1-2): 99‐102. doi:10.1016/j.jns.2014.03.002

13. Raj SR. Postural Tachycardia Syndrome (POTS). Circulation. 2013 June 11; 127(23): 2336–2342. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.144501.

14. Dolan AL, Mishra MB, Chambers JB, Grahame R. Clinical and echocardiographic survey of the Ehlers-Danlos syndrome. Br J Rheumatol. 1997; 36(4): 459–462. doi:10.1093/rheumatology/36.4.459

15. Kyndt F, Gueffet JP, Probst V, Jaafar P, Legendre A, Le Bouffant F et al. Mutations in the gene encoding filamin A as a cause for familial cardiac valvular dystrophy. Circulation. 2007; 115: 40–49.

16. Levy HP, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH et al. Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. 2004 Oct 22 [updated 2018 Jun 21].

Información adicional

Revista Peruana de Investigación en Salud: ISSN: 2616 - 6097

Enlace alternativo

http://revistas.unheval.edu.pe/index.php/repis/article/view/704 (html)