Introducción

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una entidad clínico-histopatológica con características histológicas similares a la lesión hepática inducida por el alcohol, pero que ocurre en pacientes con poca o ninguna historia de consumo del mismo, definido por consensos internacionales como menor de 20 g/día en mujeres, y de 30 g/día en hombres [1]. La EHGNA incluye hallazgos histológicos que van desde la acumulación de grasa en los hepatocitos, sin inflamación o fibrosis concomitante (esteatosis hepática simple), hasta la esteatosis hepática con un componente necroinflamatorio. Esta última condición, conocida como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), puede progresar a cirrosis hasta en un 20% de los pacientes [1].

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad son los principales factores asociados a la EHGNA, que está considerada como la expresión hepática del síndrome metabólico, por lo que su prevalencia aumenta en paralelo con el de dicha entidad. En la actualidad, se estima que la EHGNA es la principal causa de hepatopatía crónica en Estados Unidos y se cree que muchas de las cirrosis criptogenéticas se asocian a esta enfermedad [2,3].

Se ha descrito que los pacientes con EHGNA y fibrosis avanzada (F3-F4) presentan un riesgo aumentado de casi 7 veces para el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC), en comparación con controles [4], con un riesgo incluso superior en pacientes con DM2 y obesidad. Al momento del diagnóstico, los pacientes con CHC relacionado con EHGNA son de mayor edad y presentan mayor prevalencia de comorbilidades extrahepáticas, comparados con los que presentan CHC relacionado con el consumo de alcohol o por virus; sin embargo, tienen una menor prevalencia de cirrosis (2/3 de los casos) [5].

Lo anterior se traduce en una vigilancia sistemática menor y en diagnóstico más tardío del CHC, muchas veces no susceptible de tratamiento, y con mayor probabilidad de fallecer por el cáncer [6]. Asimismo, se encuentra elevada la mortalidad relacionada con cualquier tipo de cáncer en los pacientes con EHGNA, lo cual ocurre en 1% a 2% de los casos, posiblemente asociada a las alteraciones metabólicas [7]. Se realiza esta revisión con el objetivo principal de analizar los aspectos más relevantes de la EHGNA, tales como su epidemiología, etiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento.

Epidemiología

La EHGNA se observa en todo el mundo y es el trastorno hepático más común en los países industrializados occidentales, donde los principales factores de riesgo son la obesidad central, la DM2, la dislipidemia y el síndrome metabólico [8]. La prevalencia en la población general es de 20% a 30% en los países occidentales, y del 15% en los asiáticos. La EHGNA se ha observado en sujetos de todas las edades, incluyendo niños, donde la prevalencia (10% a 15%) es menor que en los adultos. La mayoría de los pacientes son diagnosticados con EHGNA alrededor de los 40 o 50 años de edad [9]. Los estudios varían con respecto a la distribución por sexo, algunos sugieren que es más común en mujeres [10] y otros que es más común en hombres [11].

Parece haber diferencias étnicas en la prevalencia de EHGNA [11]. Un estudio del contenido de triglicéridos hepáticos en 2.287 sujetos de una muestra poblacional multiétnica de Estados Unidos, encontró una mayor prevalencia de esteatosis hepática en hispanos (45%), en comparación con blancos (33%) o negros (24%). La mayor prevalencia en hispanos se explicó por una mayor prevalencia de obesidad y resistencia a la insulina, en tanto que la menor prevalencia en negros no se pudo explicar por las diferencias étnicas en el índice de masa corporal, consumo de alcohol ni sensibilidad a la insulina [12].

Los pacientes con EHGNA (particularmente aquellos con EHNA), a menudo tienen uno o más componentes del síndrome metabólico: obesidad, hipertensión arterial sistémica, dislipidemia, resistencia a la insulina o diabetes mellitus. La variabilidad en las manifestaciones, progresión y curso de la enfermedad entre individuos de diferentes razas, así como la incidencia observada en algunas familias, ha despertado el interés por el estudio de mutaciones que pudieran determinar una predisposición genética. Se desconocen por ahora los genes responsables, pero se han propuesto numerosos candidatos: a) genes relacionados con obesidad abdominal y DM2; b) genes supresores de la salida de las VLDL (del inglés, Very Low-Density Lipoprotein) de los hepatocitos; c) mutaciones y polimorfismos de genes asociados al estrés oxidativo, o del gen de la enzima protectora superóxido dismutasa; y, d) genes responsables de la respuesta inflamatoria y de la fibrogénesis [13].

Etiología y patogenia

Las múltiples situaciones clínicas que se han vinculado con la EHGNA se pueden reunir en los grupos etiológicos descritos en la tabla 1, aunque predomina la relación, hasta en un 80%, entre esta hepatopatía y el síndrome metabólico. Los hallazgos histológicos de esteatosis hepática son principalmente intrínsecos en la población obesa y en los pacientes con DM2 [14]. Estas dos condiciones se han asociado con resistencia periférica a la insulina e intolerancia a la glucosa. La dislipemia, en especial la hipertrigliceridemia, también se vincula con esteatosis. Sin embargo, a pesar de que el sobrepeso y la obesidad están presentes en la mayoría de los pacientes, la EHGNA también puede ocurrir en sujetos con peso normal y representar en estos un factor de riesgo cardiovascular independiente [15].

El mecanismo patogénico de la EHGNA por resistencia a la insulina se explica como la teoría de “los dos golpes” [16,17]. En el “primer golpe” se presenta la disminución en la capacidad celular de responder a la acción de la insulina, que produce una hiperinsulinemia compensatoria, la cual actúa sobre la lipasa sensible a hormonas (LSH) en el tejido adiposo, favoreciendo la lipólisis con la consecuente liberación de ácidos grasos libres (AGL) al hígado. Consecuentemente, en el sistema musculoesquelético, se disminuye la absorción de glucosa, mientras que en el hepatocito se aumenta la gluconeogénesis, disminuye la glucogénesis, se aumenta la captación de los AGL, se altera el transporte de triglicéridos como VLDL y se inhibe su β-oxidación [16]. Estas alteraciones en el metabolismo de las grasas son la base de la aparición de esteatosis hepática (figura 1). Este “primer golpe” resulta de la interacción entre diversos factores, como la resistencia hepática a la leptina o la reducción de niveles de adiponectina, por lo que sería más correcto hablar de “múltiples impactos”, con predominio de uno u otro en cada paciente.

El “segundo golpe” es consecuencia del estrés oxidativo en los hepatocitos, que se compensa al principio por los mecanismos antioxidantes celulares; sin embargo, la sobrecarga hepática de AGL genera radicales libres de oxígeno (RLO) en la cadena mitocondrial, que actúan sobre los ácidos grasos de las membranas celulares causando peroxidación lipídica. Los RLO inducen la síntesis de citoquinas proinflamatorias por las células de Kupffer y los hepatocitos, tales como: a) factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que activa la vía de las caspasas y conduce a la apoptosis de los hepatocitos; b) factor de crecimiento transformante β-1 (TGF-β1), que activa la síntesis de colágeno por las células estrelladas; c) ligandos Fas que ocasionan “muertes fratricidas” en los hepatocitos adyacentes; y, d) interleuquina 8 (IL-8), potente quimiotáctico de neutrófilos. Los productos finales de la peroxidación lipídica, el 4-hidroxinonenal (HNE) y el malonildialdehído (MDA), también están implicados en la génesis de lesiones hepáticas por toxicidad directa, pueden intervenir en la formación de cuerpos de Mallory e incrementan la síntesis de colágeno por las células estrelladas; además, el HNE tiene actividad quimiotáctica de neutrófilos [18,19]. Esta segunda fase explicaría la evolución hacia fenómenos necroinflamatorios, fibrosis y cirrosis hepática (figura 1). En diferentes estudios [20,21], se exponen otros factores implicados en la patogenia de la EHGNA:

Resistencia a la insulina

La base genética de la resistencia a la insulina asociada con EHGNA sigue sin estar clara; sin embargo, un informe encontró una asociación con ciertos polimorfismos en el gen que codifica la apolipoproteína C3 [22]. La resistencia a la acción de la insulina produce cambios importantes en el metabolismo de los lípidos, que incluyen una lipólisis periférica mejorada, una mayor síntesis de triglicéridos y una mayor absorción hepática de ácidos grasos [23]. Cada uno de estos factores puede contribuir a la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos [24], lo que a su vez resulta en un cambio preferencial de carbohidratos a β-oxidación de AGL (figura 1) [24,25].

Tabla 1.
Clasificación de las causas asociadas con la enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA).

Figura 1.
Fisiopatología de la EHGNA. DM2: diabetes mellitus tipo 2; AGL: ácidos grasos libres; RLO: radicales libres de oxígeno; TG: triglicéridos; LSH: lipasa sensible a hormona.

Antioxidantes

La peroxidación lipídica y las especies de RLO pueden agotar las enzimas antioxidantes como el glutatión, la vitamina E, el betacaroteno y la vitamina C, lo que hace que el hígado sea susceptible a lesiones oxidativas [26,27]. Los niveles séricos de xantina oxidasa, un generador de especies reactivas de oxígeno, son más altos en pacientes con EHGNA en comparación con los controles, mientras que los niveles de múltiples enzimas antioxidantes son más bajos [28]. Por otra parte, se ha demostrado un efecto protector mediante la inducción de hemo oxigenasa-1, una enzima de defensa antioxidante, que interrumpe la progresión de la esteatohepatitis al inducir una vía antioxidante y suprimir las citoquinas proinflamatorias [29].

Hierro

El aumento de hierro hepático también puede tener un papel en el desarrollo de EHGNA. Se desconoce el mecanismo específico por el cual el hierro hepático puede contribuir a la necroinflamación, pero puede estar relacionado con la generación de especies de RLO que ocurre en el proceso de reducción de Fe³⁺ a Fe²⁺ [30].

Leptina

La leptina puede contribuir al desarrollo de fibrosis en la EHGNA, mediante la inducción de la desfosforilación del sustrato receptor de insulina 1, lo que hace que los hepatocitos sean más resistentes a la insulina [31].

Adiponectina

La adiponectina es una hormona secretada exclusivamente por el tejido adiposo que produce efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos, mejorando la β-oxidación de ácidos grasos en el músculo [32]. También tiene efectos antiinflamatorios directos, suprimiendo la producción de TNF-α en el hígado [32]. En un informe, los niveles bajos de adiponectina en suero se correlacionaron con la presencia de EHGNA, fibrosis hepática y la gravedad del síndrome metabólico [33].

Sobrecrecimiento bacteriano

El sobrecrecimiento bacteriano y una mayor translocación bacteriana a la circulación sistémica y portal, así como el aumento de los niveles séricos de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos y endotoxinas, y la activación de la señalización proinflamatoria (TNF-α e IL-6), se han observado en diferentes hepatopatías crónicas incluyendo la EHGNA [34].

Diagnóstico

El diagnóstico de la EHGNA se establece mediante diferentes parámetros como la historia clínica, el examen físico, exámenes de laboratorio, pruebas de imágenes, marcadores no invasivos de fibrosis y hallazgos histológicos. La exclusión de un consumo excesivo de alcohol es un criterio diagnóstico básico, por lo que se debe buscar de forma rigurosa a través de un interrogatorio exhaustivo y cuidadoso al paciente y, a menudo, a través de los familiares y amigos. No se podrá establecer el diagnóstico de la EHGNA si el paciente refiere una ingestión alcohólica >20 g/día de alcohol en las mujeres, y >30 g/día en los hombres [35,36].

Exploración clínica

La mayoría de los pacientes (60% a 100%) con EHGNA son asintomáticos. En el 20% al 40% de los casos, los pacientes refieren síntomas inespecíficos como astenia, fatiga, malestar y molestias en el cuadrante superior derecho del abdomen. Solo entre el 5% al 10% de los pacientes presentan manifestaciones de hepatopatía grave (ictericia, ascitis, encefalopatía), los cuales son indicadores de que la condición ha evolucionado a cirrosis hepática. La hepatomegalia (55% a 85%) suele ser el único signo en la exploración física. En algunos casos (5% a 20%) con cirrosis hepática establecida, se detectan esplenomegalia y algunos estigmas cutáneos de hepatopatía crónica (arañas vasculares, eritema palmar, circulación colateral, etc.) [1,37].

Laboratorio

El dato más constante en los exámenes del laboratorio es un aumento de las aminotransferasas, habitualmente <5 veces el límite superior normal, siendo el aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) el dato analítico de mayor sensibilidad diagnóstica de EHGNA; sin embargo, es importante resaltar que puede existir esteatohepatitis sin aumento de estas enzimas. En poco más de la mitad de los casos existe también una pequeña elevación de la gamma glutamil transferasa (GGT) y de la fosfatasa alcalina (FA). Los parámetros de función hepática, como tiempo de protrombina/INR, albúmina y bilirrubina, solo se alteran en la fase de cirrosis hepática avanzada [1]. Adicionalmente, se deben realizar todos los estudios necesarios (determinaciones bioquímicas e inmunoserológicas) para excluir otras etiologías como las víricas, autoinmunes, metabólicas o tóxicas.

Pruebas de imágenes

En la EHGNA, el depósito de grasa en el hígado puede observarse por ultrasonografía, tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia magnética (RM). Cuanto mayor es el depósito de grasa, más fácil es su detección, pero estas técnicas no permiten discriminar si coexiste inflamación o fibrosis. La ecografía abdominal constituye la técnica de imagen de primera elección; la esteatosis es observada como un patrón hepático brillante consistente en un aumento difuso de la ecogenicidad, con ecos finos y brillantes, vasos intrahepáticos escasos y atenuación posterior del sonido. La sensibilidad global es del 60%, pero aumenta hasta 90% cuando la esteatosis afecta a más del 25% de los hepatocitos. La especificidad es del 60%, pues otras hepatopatías crónicas también pueden incrementar la ecogenicidad hepática; su exactitud diagnóstica es de 85%. En la EHGNA en fase de cirrosis, puede observarse contorno hepático irregular o nodular, y signos de hipertensión portal [38].

La TAC es aplicable para evaluar el engrosamiento del tejido adiposo subcutáneo abdominal y para medir la grasa del hígado. Detecta la esplenomegalia secundaria a hipertensión portal, sugiriendo fibrosis avanzada por EHGNA. La TAC permite clasificar la esteatosis hepática mediante el cálculo de la relación de atenuación del hígado y del bazo; sus limitaciones son la dificultad para identificar las fases intermedias de fibrosis y su aplicación en programas de seguimiento debido a la radiación [38]. Las imágenes por RM muestran cambios en el parénquima hepático, de distribución heterogénea de la grasa, con un grado se sensibilidad mucho mayor a la ecografía. Tiene la ventaja de ser un estudio seguro, sin riesgo de radiación, a diferencia de la tomografía, pero tiene como desventaja su mayor costo y menor disponibilidad [38].

Marcadores no invasivos de fibrosis

Existen numerosos marcadores séricos que han demostrado una exactitud diagnóstica aceptable, establecida por un área bajo la curva de características operativas del receptor (ROC) >0,8 [39]. Dentro de estos, se encuentra la NFS (NAFLD Fibrosis Score) y el índice FIB-4, que han sido validados de forma externa en poblaciones de diferentes regiones, con resultados uniformes. Son de fácil acceso, necesitando datos básicos del paciente (edad, IMC, historia de diabetes) y de laboratorios (AST, ALT, recuento de plaquetas, albúmina sérica). En conjunto con otras alternativas como la ELF (fibrosis hepática intensificada) y el Fibrotest^®, predicen la mortalidad global, cardiovascular y de enfermedad hepática. Dichas pruebas tienen su principal utilidad en diferenciar fibrosis avanzada (≥F3) frente a la no avanzada, con mayor valor predictivo negativo para descartarla, comparado con el valor predictivo positivo [40,41]. Dado lo anterior, estas pruebas se recomiendan principalmente para estratificación inicial, con el objetivo de descartar enfermedad grave.

De las técnicas de imagen, se resalta la elastografía transitoria con buenos resultados para detectar la presencia de cirrosis (F4). Sus resultados son poco fiables en presencia de un IMC elevado [42]. Datos existentes en la actualidad, sugieren que la combinación de la elastografía con marcadores séricos, proporciona mejores resultados que su uso por separado, con la opción de evitar la realización de un cierto número de biopsias hepáticas diagnósticas [43].

Biopsia hepática y hallazgos histológicos

La biopsia hepática es el mejor método para la evaluación de la EHGNA y es esencial para el diagnóstico de EHNA. Clasifica a los pacientes según la intensidad de la esteatosis, grado de inflamación y estadio de fibrosis, además, pronostica su evolución hacia cirrosis [44]. El diagnóstico histológico se hace a través del sistema de clasificación de Brunt, clasificando la actividad inflamatoria en grados de 0 a 3, y la fibrosis en estadios de 0 a 4 (tabla 2) [45]. Se considera un inconveniente de la biopsia hepática el que sea un método invasivo, sujeto a complicaciones y a errores inter e intra observador, incluyendo el error de muestreo [46]. Sin embargo, hoy en día se sigue utilizando en muchos centros, ya que, a pesar de los avances tecnológicos, no existe otro método que establezca una completa correlación entre la clínica, los datos de laboratorio y los hallazgos histológicos.

Tabla 2.
Clasificación de Brunt.

Tratamiento

Por ahora no hay un tratamiento estandarizado para la EHGNA, y tampoco existe consenso sobre cuál es el más adecuado para cada paciente. Sin embargo, la variedad de pautas terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas, no son mutualmente excluyentes. En primer lugar, debe evitarse el consumo de alcohol, así como los tratamientos con fármacos potencialmente hepatotóxicos.

Tratamiento no farmacológico

Las modificaciones en el estilo de vida mediante dieta y ejercicio establecen las principales bases terapéuticas. La pérdida de peso, a través de la restricción calórica, puede por sí misma mejorar las cifras de aminotransferasas, la resistencia a la insulina y en algunos casos, los datos histológicos (esteatosis e inflamación lobulillar, sobre todo en los pacientes con fibrosis mínima). El objetivo supone una pérdida de peso entre un 5% a 10%, durante 6 a 12 meses, ya que una pérdida más rápida o una dieta más estricta moviliza los ácidos grasos del hígado y puede provocar un aumento de la inflamación portal [47].

La práctica de ejercicio de intensidad moderada, como caminar 30 a 45 min/día a un ritmo continuo, mejora la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa [48], reduce la secreción de VLDL, apolipoproteína B y previene la esteatosis, probablemente como resultado de la estimulación de la oxidación de lípidos y la inhibición de su síntesis en el hígado a través de la activación de la vía AMPK [49]. Estos beneficios del ejercicio son independientes de la pérdida de peso, pero al combinar la pérdida de peso, mantenida por la dieta hipocalórica, con el aumento de la actividad física, se reducen significativamente las enzimas hepáticas en pacientes obesos con EHGNA [49].

La cirugía bariátrica es una de las opciones más eficaces para lograr a largo plazo la pérdida de peso en pacientes con obesidad grave. Está indicada en pacientes con IMC >40 kg/m², o IMC>35 kg/m² con comorbilidad asociada. Inicialmente, se describieron casos de esteatosis hepática grave producida por la rápida pérdida de peso, en especial con el bypass yeyuno-ileal; sin embargo, actualmente el bypass gástrico-proximal ha paliado este problema. La cirugía bariátrica en pacientes con EHGNA ha mostrado los efectos benéficos de la pérdida de peso sobre la histología hepática y la alteración enzimática del hígado [48,49].

Tratamiento farmacológico

Existen actualmente muchos fármacos en desarrollo para la EHGNA. La estrategia terapéutica en el futuro próximo deberá tomar en cuenta múltiples factores como el grado/estadio de la enfermedad (actualmente el estándar para determinarlo sigue siendo la biopsia hepática), las comorbilidades de cada paciente, principalmente en relación con el síndrome metabólico, condiciones emergentes asociadas a la EHGNA, y factores genéticos. Además, será necesario tomar en cuenta factores no clínicos como el precio de los nuevos medicamentos y el acceso que se tenga a los mismos.

Los tratamientos hasta ahora recomendados por la Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD, por sus siglas en inglés) en los pacientes con EHGNA, son vitamina E y pioglitazona [36], pero no están exentos de efectos adversos. También se incluyen algunos fármacos prometedores en estudios de fase II y de fase III en curso.

Pioglitazona

Al ser un medicamento antidiabético, agonista del receptor gamma, activado por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma, por sus siglas en inglés), mejora la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo, promoviendo el depósito de ácidos grasos libres en este y no de forma ectópica (por ejemplo, en hígado, páncreas, etc.), además, incrementa la secreción de adiponectina por el tejido adiposo, favoreciendo la β-oxidación de AGL hepáticos. Este receptor también se encuentra en las células de Kupffer, donde ejerce un efecto antifibrótico y antiinflamatorio [50]. Múltiples ensayos clínicos y metaanálisis han demostrado de forma consistente una mejoría bioquímica e histológica con la administración de pioglitazona en dosis de 30 a 45 mg/día, comparado con el placebo [51]. En el estudio PIVENS, este medicamento no mejoró de forma significativa la EHNA (34% versus 19% para placebo), pero se presentó una reducción en las concentraciones de aminotransferasas, al igual que la esteatosis e inflamación lobular [52]. Desafortunadamente, el uso de pioglitazona se asocia a un incremento de peso corporal, por lo tanto, no la hace una estrategia atractiva en pacientes con síndrome metabólico. Además, la pioglitazona se ha asociado a disminución de la densidad ósea y a un aumento del riesgo de fractura de cadera [53].

Vitamina E

Es un antioxidante enfocado en mejorar el estrés oxidativo presente en la EHGNA. Se recomienda en pacientes con diagnóstico de EHGNA por biopsia, sin diabetes mellitus ni cirrosis [36]. En el estudio PIVENS, la vitamina E a dosis de 800 UI/día por 96 semanas, mejoró de forma significativa la EHNA comparada con placebo (49% versus 19%), al igual que redujo la esteatosis y la inflamación lobular, sin efectos significativos en la fibrosis (41% versus 31%) [52]. En otros estudios se ha encontrado que la vitamina E tiene eficacia para mejorar la esteatosis y la balonización, pero no tiene efectos significativos en la inflamación ni en la fibrosis [54]. Los efectos adversos a los que se ha asociado este compuesto en estudios observacionales, incluyen incremento en la mortalidad general, cáncer de próstata y enfermedad vascular cerebral de tipo hemorrágico [55,56].

Agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)

Son tratamientos aprobados para diabetes y obesidad, pero se han investigado en EHGNA dado que además de promover la pérdida de peso, son capaces de aumentar la β-oxidación a nivel hepático, reducir el apetito (efecto sobre los niveles de leptina y retraso en el vaciamiento gástrico), aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa y disminuir la de glucagón [57,58]. En el estudio LEAN (fase II), 9 (39%) de 23 pacientes que recibieron liraglutida (1,8 mg/día por 48 semanas) tuvieron resolución de la EHNA, comparados con 2/22 (9%) de los que recibieron placebo (riesgo relativo 4,3; 1,0 a 17,7) [59]. Adicionalmente, el tratamiento con liraglutida se asoció con una pérdida de peso significativa. Los efectos adversos fueron predominantemente de tipo gastrointestinal (81% versus 65% en el grupo de intervención y placebo, respectivamente). En otro estudio de fase II con semaglutida, luego de 72 semanas de manejo con dosis de 0,4 mg/día (dosis mayor), 33/56 (59%) pacientes con fibrosis F2-F3, lograron el desenlace primario de resolución de la EHNA sin empeoramiento de la fibrosis, comparados con 10/58 (17%) de pacientes en el grupo control. Hubo mejoría de fibrosis en un estadio 1, sin diferencia entre el placebo (33%) y el grupo con 0,4 mg de semaglutida (43%) [60]. Dichos hallazgos son prometedores, por lo que se esperan más resultados en próximos estudios de fase III.

Ácido obeticólico

Es un agonista del receptor farnesoide X (FXR, por sus siglas en inglés), el cual regula una amplia variedad de genes involucrados en el control de ácidos biliares, lípidos y glucosa. Su activación disminuye la expresión de enzimas encargadas de la lipogénesis de novo [61]. Un estudio de fase IIB (FLINT) de ácido obeticólico 25 mg/día versus placebo por 72 semanas, fue terminado de forma temprana luego de un análisis interino a la semana 24, debido a su eficacia histológica, en donde 46 (45%) de 102 pacientes en el grupo de ácido obeticólico presentaron mejoría histológica, con mejoría de inflamación sin empeoramiento de la fibrosis, comparados con 21/99 en el grupo de placebo (riesgo relativo 1,9; 1,3 a 2,8) [62]. Actualmente se está evaluando en un ensayo de fase III (REGENERATE), en dosis de 10 y 25 mg/día versus placebo en pacientes con EHNA y fibrosis. El análisis interino a los 18 meses del estudio, en 931 pacientes con fibrosis F2-F3, reveló que se logró mejoría de la fibrosis en 12% del grupo placebo, 18% en el grupo de 10 mg, y 23% en el grupo de 25 mg. El desenlace de resolución de la EHNA no se logró en toda la población por intención a tratar (8%, 11% y 12%, respectivamente), sin embargo, un análisis post hoc mostró que aproximadamente el doble de los pacientes con dosis del medicamento de 25 mg, lograron la resolución de la EHNA comparados con el placebo, tanto en el análisis por intención a tratar (23% versus 12%, riesgo relativo 1,9) como por protocolo (29% versus 16%, riesgo relativo 2,2) [63]. Se esperan los resultados completos de este estudio para octubre de 2022. Los principales eventos adversos relacionados con este medicamento son el prurito leve a moderado, dependiente de la dosis, y aumento del colesterol de baja densidad (LDL) que responde al manejo con estatinas [62,63], siendo este último de principal atención dado el riesgo cardiovascular inherente que presentan muchos pacientes con EHGNA.

Existen algunos tratamientos cuyo mecanismo de acción respondería a la fisiopatología de la EHGNA, pero que hasta el momento no han mostrado ser eficaces. Entre estos se encuentran:

Metformina

Es un antidiabético oral que disminuye la resistencia a la insulina, sin embargo, no ha demostrado de forma consistente ser eficaz para mejorar las pruebas de función hepática ni los componentes histopatológicos de la EHNA (esteatosis, balonización, inflamación y fibrosis) [64]. A pesar de lo anterior, los pacientes con EHGNA y prediabetes o diabetes podrían recibir este medicamento, ya que su uso ha demostrado disminución de mortalidad general y del riesgo de hepatocarcinoma, por lo que inclusive en pacientes con hepatopatía crónica es importante considerar su uso en quien tenga indicación clínica [65].

Ácido ursodesoxicólico

Es un ácido biliar secundario hidrofílico utilizado en el tratamiento de la colangitis biliar primaria, colelitiasis y otras formas de colestasis. Se ha investigado en EHNA dado que tiene un potencial efecto antiapoptótico y antioxidante, además de poder tener una interacción débil con el FXR. Sin embargo, el ácido ursodesoxicólico no ha mostrado beneficio en esta entidad, por lo que no se puede recomendar su uso actualmente [66,67].

Ácidos grasos poliinsaturados

Representan una opción plausible dado que disminuyen los niveles de triglicéridos, incrementan los niveles de adiponectina, mejoran la disfunción endotelial e incrementan la sensibilidad a la insulina. Los más estudiados son el ácido docosahexaenoico y el ácido eicosapentaenoico. Con la evidencia actual no se puede sustentar su aplicación como tratamiento de EHNA, pero las guías de la AASLD proponen su consideración para el tratamiento de hipertrigliceridemia en pacientes con EHGNA [54].

Conclusiones

La EHGNA es una enfermedad de prevalencia en aumento y está acompañada en muchos casos de síndrome metabólico o alguno de sus componentes. Comprende desde la presencia de esteatosis hepática simple, hasta su evolución en esteatohepatitis, cirrosis hepática o hepatocarcinoma. En su patogenia intervienen factores como el estrés oxidativo y las citoquinas proinflamatorias. En la actualidad, existen múltiples pruebas no invasivas para su estudio, incluyendo exámenes de laboratorio, técnicas de imagen (ecografía, TAC y RM), NFS, FIB-4 y la elastografía transitoria, con aumento en su rendimiento cuando se utilizan de forma combinada. Sin embargo, la biopsia hepática sigue siendo la única forma de definir de forma fidedigna la presencia de EHGNA, y determinar con exactitud el grado de fibrosis. El tratamiento de la EHGNA se basa especialmente en los cambios del estilo de vida, con la dieta y el ejercicio físico para corregir y evitar la progresión de la enfermedad. Los tratamientos farmacológicos actuales solo están recomendados en pacientes con EHNA y presentan beneficios limitados, además de no estar libres de efectos adversos, por lo que es necesario individualizar cada caso y explicar a los pacientes los riesgos/beneficios antes de prescribirlos.

Referencias

1. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116:1413-1419. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(99)70506-8.

2. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999;29:664-669. https://doi.org/10.1002/hep.510290347.

3. Bellentani S, Scaglioni F, Marino M, Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010;28:155-161. https://doi.org/10.1159/000282080.

4. Younossi ZM, Otgonsuren M, Henry L, Venkatesan C, Mishra A, Erario M, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with hepatocellular carcinoma (HCC) in the United States from 2004 to 2009. Hepatology 2015;62:1723-1730. https://doi.org/10.1002/hep.28123.

5. Younes R, Bugianesi E. Should we undertake surveillance for HCC in patients with NAFLD? J Hepatol 2018;68:326-334. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.10.006.

6. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005;129:113-121. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.04.014.

7. Piscaglia F, Svegliati-Baroni G, Barchetti A, Pecorelli A, Marinelli S, Tiribelli C, et al. Clinical patterns of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease: A multicenter prospective study. Hepatology 2016;63:827-838. https://doi.org/10.1002/hep.28368.

8. Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M, Fang Y, Younossi Y, Mir H, et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:524-530.e521; quiz e560. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.03.020.

9. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001;21:17-26. https://doi.org/10.1055/s-2001-12926.

10. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-438.

11. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011;140:124-131. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.09.038.

12. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387-1395. https://doi.org/10.1002/hep.20466.

13. Daly AK, Ballestri S, Carulli L, Loria P, Day CP. Genetic determinants of susceptibility and severity in nonalcoholic fatty liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5:253-263. https://doi.org/10.1586/egh.11.18.

14. Medina J, Fernández-Salazar LI, García-Buey L, Moreno-Otero R. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care 2004;27:2057-2066. https://doi.org/10.2337/diacare.27.8.2057.

15. Targher G, Marra F, Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenomenon? Diabetologia 2008;51:1947-1953. https://doi.org/10.1007/s00125-008-1135-4.

16. Solís Herruzo JA, García Ruiz I, Pérez Carreras M, Muñoz Yagüe MT. Non-alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction. Rev Esp Enferm Dig 2006;98:844-874. https://doi.org/10.4321/s1130-01082006001100006.

17. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology 1998;114:842-845. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(98)70599-2.

18. Medina J, Moreno-Otero R. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease. Drugs 2005;65:2445-2461. https://doi.org/10.2165/00003495-200565170-00003.

19. Sanz-Cameno P, Medina J, García-Buey L, García-Sánchez A, Borque MJ, Martín-Vílchez S, et al. Enhanced intrahepatic inducible nitric oxide synthase expression and nitrotyrosine accumulation in primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. J Hepatol 2002;37:723-729. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(02)00266-0.

20. García-Monzón C, Martín-Pérez E, Iacono OL, Fernández-Bermejo M, Majano PL, Apolinario A, et al. Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. J Hepatol 2000;33:716-724. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(00)80301-3.

21. Mallat A, Lotersztajn S. Endocannabinoids and liver disease. I. Endocannabinoids and their receptors in the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294:G9-12. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00467.2007.

22. Petersen KF, Dufour S, Hariri A, Nelson-Williams C, Foo JN, Zhang XM, et al. Apolipoprotein C3 gene variants in nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010;362:1082-1089. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907295.

23. Kral JG, Lundholm K, Björntorp P, Sjöström L, Scherstén T. Hepatic lipid metabolism in severe human obesity. Metabolism 1977;26:1025-1031. https://doi.org/10.1016/0026-0495(77)90020-8.

24. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001;120:1183-1192. https://doi.org/10.1053/gast.2001.23256.

25. Ferrannini E, Barrett EJ, Bevilacqua S, DeFronzo RA. Effect of fatty acids on glucose production and utilization in man. J Clin Invest 1983;72:1737-1747. https://doi.org/10.1172/jci111133.

26. Sastre J, Pallardó FV, Llopis J, Furukawa T, Viña JR, Viña J. Glutathione depletion by hyperphagia-induced obesity. Life Sci 1989;45:183-187. https://doi.org/10.1016/0024-3205(89)90293-2.

27. Strauss RS, Barlow SE, Dietz WH. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in overweight and obese adolescents. J Pediatr 2000;136:727-733.

28. Baskol G, Baskol M, Kocer D. Oxidative stress and antioxidant defenses in serum of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Clin Biochem 2007;40:776-780. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2007.02.006.

29. Yu J, Chu ES, Wang R, Wang S, Wu CW, Wong VW, et al. Heme oxygenase-1 protects against steatohepatitis in both cultured hepatocytes and mice. Gastroenterology 2010;138:694-704. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.09.058.

30. Viganò M, Vergani A, Trombini P, Paleari F, Piperno A. Insulin resistance influence iron metabolism and hepatic steatosis in type II diabetes. Gastroenterology 2000;118:986-987. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(00)70193-4.

31. Asilmaz E, Cohen P, Miyazaki M, Dobrzyn P, Ueki K, Fayzikhodjaeva G, et al. Site and mechanism of leptin action in a rodent form of congenital lipodystrophy. J Clin Invest 2004;113:414-424. https://doi.org/10.1172/JCI19511.

32. Xu A, Wang Y, Keshaw H, Xu LY, Lam KS, Cooper GJ. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest 2003;112:91-100. https://doi.org/10.1172/jci17797.

33. Savvidou S, Hytiroglou P, Orfanou-Koumerkeridou H, Panderis A, Frantzoulis P, Goulis J. Low serum adiponectin levels are predictive of advanced hepatic fibrosis in patients with NAFLD. J Clin Gastroenterol 2009;43:765-772. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e31819e9048.

34. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012;18:2609-2618. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i21.2609.

35. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;64:1388-1402. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004.

36. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K, Rinella M, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357. https://doi.org/10.1002/hep.29367.

37. Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann Intern Med 1997;126:137-145. https://doi.org/10.7326/0003-4819-126-2-199701150-00008.

38. Fierbinteanu-Braticevici C, Dina I, Petrisor A, Tribus L, Negreanu L, Carstoiu C. Noninvasive investigations for non alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis. World J Gastroenterol 2010;16:4784-4791. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i38.4784.

39. European Association for Study of Liver, Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Hígado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:237-264. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.04.006.

40. Guha IN, Parkes J, Roderick P, Chattopadhyay D, Cross R, Harris S, et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology 2008;47:455-460. https://doi.org/10.1002/hep.21984.

41. McPherson S, Anstee QM, Henderson E, Day CP, Burt AD. Are simple noninvasive scoring systems for fibrosis reliable in patients with NAFLD and normal ALT levels? Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:652-658. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e32835d72cf.

42. Wong VW, Vergniol J, Wong GL, Foucher J, Chan HL, Le Bail B, et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;51:454-462. https://doi.org/10.1002/hep.23312.

43. Petta S, Vanni E, Bugianesi E, Di Marco V, Cammà C, Cabibi D, et al. The combination of liver stiffness measurement and NAFLD fibrosis score improves the noninvasive diagnostic accuracy for severe liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int 2015;35:1566-1573. https://doi.org/10.1111/liv.12584.

44. Romero FP. Will non-invasive testing replace liver biopsy in the diagnosis and follow-up of non-alcoholic steatohepatitis (NASH)? Rev Esp Enferm Dig 2009;101:521-527. https://doi.org/10.4321/s1130-01082009000800001.

45. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94:2467-2474. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.1999.01377.x.

46. Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, Gombert S, Giral P, Bruckert E, et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2005;128:1898-1906. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.03.084.

47. Cobo-Martín M, Fernández Gil P, Crespo J. [Treatment of fatty liver disease]. Gastroenterol Hepatol 2008;31:229-238. https://doi.org/10.1157/13117902.

48. Carlsson LM, Peltonen M, Ahlin S, Anveden Å, Bouchard C, Carlsson B, et al. Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med 2012;367:695-704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112082.

49. Kaser S, Ebenbichler CF, Tilg H. Pharmacological and non-pharmacological treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Int J Clin Pract 2010;64:968-983. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2009.02327.x.

50. Liss KH, Finck BN. PPARs and nonalcoholic fatty liver disease. Biochimie 2017;136:65-74. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2016.11.009.

51. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;52:79-104. https://doi.org/10.1002/hep.23623.

52. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907929.

53. Pop LM, Lingvay I, Yuan Q, Li X, Adams-Huet B, Maalouf NM. Impact of pioglitazone on bone mineral density and bone marrow fat content. Osteoporos Int 2017;28:3261-3269. https://doi.org/10.1007/s00198-017-4164-3.

54. Singh S, Khera R, Allen AM, Murad MH, Loomba R. Comparative effectiveness of pharmacological interventions for nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and network meta-analysis. Hepatology 2015;62:1417-1432. https://doi.org/10.1002/hep.27999.

55. Schürks M, Glynn RJ, Rist PM, Tzourio C, Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. Bmj 2010;341:c5702. https://doi.org/10.1136/bmj.c5702.

56. Wyatt G. Vitamin E increases prostate cancer risk in middle-aged men relative to placebo: no significant association observed with selenium, either alone or in combination with vitamin E. Evid Based Nurs 2012;15:90-91. https://doi.org/10.1136/ebnurs-2012-100551.

57. Thondam SK, Cuthbertson DJ, Aditya BS, Macfarlane IA, Wilding JP, Daousi C. A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist in the treatment for hypothalamic obesity complicated by type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77:635-637. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04368.x.

58. Cuthbertson DJ, Irwin A, Gardner CJ, Daousi C, Purewal T, Furlong N, et al. Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese, type 2 diabetes, patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. PloS one 2012;7:e50117. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050117.

59. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387:679-690. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(15)00803-x.

60. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2021;384:1113-1124. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028395.

61. Adorini L, Pruzanski M, Shapiro D. Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis. Drug Discov Today 2012;17:988-997. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2012.05.012.

62. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385:956-965. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61933-4.

63. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, Rinella M, Anstee QM, Goodman Z, et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2019;394:2184-2196. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)33041-7.

64. Rakoski MO, Singal AG, Rogers MA, Conjeevaram H. Meta-analysis: insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1211-1221. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04467.x.

65. Singh S, Singh PP, Roberts LR, Sanchez W. Chemopreventive strategies in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:45-54. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2013.143.

66. Leuschner UF, Lindenthal B, Herrmann G, Arnold JC, Rössle M, Cordes HJ, et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology 2010;52:472-479. https://doi.org/10.1002/hep.23727.

67. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004;39:770-778. https://doi.org/10.1002/hep.20092.