Introducción

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es la enfermedad hepática más común en el mundo y su prevalencia viene en aumento [1]. Es un término amplio que se utiliza para describir las alteraciones que ocurren como consecuencia de la acumulación de lípidos en el hígado en personas con bajo o sin consumo de alcohol, y puede ocurrir de forma aislada o como consecuencia de defectos en el depósito de grasa (lipodistrofias), alteraciones en el metabolismo de diversas sustancias (glucogenosis, galactosemia, fructosemia), o con el uso de algunos medicamentos (vitamina A, tamoxifeno o algunos antirretrovirales utilizados para el control de la infección por el VIH).

Tradicionalmente la EHGNA y su forma más severa, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hasta hace poco eran vistas como condiciones casi exclusivas de las personas con sobrepeso y/o obesidad, pero recientemente se ha descrito que la frecuencia con la que se presentan en individuos no obesos no es nada despreciable y viene en aumento [1]. El propósito con esta revisión narrativa es sintetizar la información disponible acerca de la EHGNA en personas no obesas, haciendo énfasis en la población latina.

Metodología

Revisión narrativa de la literatura que fue realizada de manera independiente por tres autores en las siguientes bases de datos: Pubmed, Embase, Scielo, Open Grey, Lens, Directory of Open Access Journals (DOAJ) y Biblioteca Virtual en Salud, sin restricción en el lenguaje, fecha o tipo de estudio. Los artículos fueron divididos de acuerdo con la información que presentaban en tres áreas de interés para la revisión; aquellos que reportaban la epidemiología, la fisiopatología y el tratamiento. Las diferencias fueron solucionadas en consenso entre todos los autores.

Epidemiología

Existen pocos estudios epidemiológicos que evalúen la incidencia y prevalencia de la EHGNA y la EHNA en las personas no obesas, y los disponibles son bastante heterogéneos en los criterios que se utilizan para definir la presencia de EHGNA; en algunos se establece el diagnóstico mediante pruebas imagenológicas, otros mediante biopsia hepática y otros con una combinación de ambos. Además, también se diferencian en la manera como se determina la EHNA, debido a la falta de marcadores no invasivos que sean ampliamente aceptados y a la necesidad de realizar una biopsia hepática.

Otra de las dificultades para estudiar la EHGNA en las personas no obesas es la falta de métodos simples y reproducibles para evaluar la composición corporal. El método más utilizado para clasificar a una persona como obesa es el índice de masa corporal (IMC), como un subrogado de la distribución de la grasa en el cuerpo, y dada la relación que existe entra la EHGNA y la obesidad, esto pudiera introducir un sesgo en la forma en que se seleccionan los individuos que terminan siendo incluidos en los estudios [2].

La definición de “no obeso” también varía de manera importante dentro de los estudios. En la mayoría de ellos se utiliza el punto de corte para el sobrepeso propuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un IMC de 25 kg/m²; pero este no es universal y en algunas poblaciones como en los asiáticos, se debería utilizar un valor más bajo de 23 kg/m², y es precisamente en los países de Asia donde pareciera haber un mayor interés en realizar estudios epidemiológicos, ya que es donde se ha reportado una mayor prevalencia al compararse con estudios de otras regiones (tabla 1).

Es realmente complejo estimar la prevalencia mundial de EHGNA debido no solo a que se reporta una gran variación entre regiones del mundo, sino que también se reportan variaciones en diferentes áreas del mismo país, especialmente entre las urbanas y rurales. Se considera que la estimación más aproximada fue descrita inicialmente en el estudio Dionysos [14] y fue confirmada recientemente en un metaanálisis de estudios poblacionales en el cual se estima que la EHGNA afecta en el mundo al 25,24% (IC95%=22,10-28,65) de la población general, con las tasas más altas en Suramérica, y las más bajas en Europa y África (tabla 2). Los estudios que reportan la incidencia de la EHGNA son bastante escasos; en Asia se ha estimado en 52,34 por cada 1.000 personas año (IC95%=28,31-99,67) [15], y en Colombia se han documentado las características de los pacientes con EHGNA en unos pocos estudios [16-18].

En cuanto a las frecuencias de individuos no obesos con EHGNA, se han reportado muy variables, entre un 6% a un 28% (tabla 1), y la prevalencia global se estima en 4,1% (IC95%=3,4-4,8%) afectando aproximadamente el 10% de la población no obesa y su incidencia continúa en ascenso [1]. Como se mencionó previamente, la mayoría de los estudios epidemiológicos de EHGNA en no obesos provienen de Asia, pero se han realizado algunos estudios multiétnicos en poblaciones en Estados Unidos y estos sugieren que la EHGNA en personas no obesas ni con sobrepeso, es más común en los latinos y en personas más jóvenes, con mayor frecuencia en mujeres, por acompañarse de una menor prevalencia de resistencia a la insulina, hipercolesterolemia e hipertensión, valores más bajos de AST, ALT y una más baja prevalencia de EHNA [4,13]. Estos datos difieren de lo reportado en un metaanálisis global, en el cual la prevalencia más alta se observó en personas entre 45 y 69 años, y más frecuentemente en hombres [1].

Las personas con EHGNA que son delgadas parecieran tener una prevalencia mayor de algunas enfermedades metabólicas. Recientemente se reportó una prevalencia de diabetes mellitus de 13,6% (IC95%=9,6-21) en las personas con EHGNA con IMC ≤25 kg/m² y de 24,1% (IC95%=15,8-35,1) en aquellos con IMC >25 y ≤30 kg/m². Sin embargo, estas alteraciones parecieran presentarse en una frecuencia similar a la que se ve en las personas obesas con EHGNA. La prevalencia de EHNA, fibrosis y cirrosis pareciera ser menor en la población no obesa (tabla 3) [19].

Tanto los estudios que resumen la epidemiología global [15,20] como regional [21] han mostrado una alta prevalencia de EHGNA en Latinoamérica, sin embargo, en la búsqueda no se recuperó ningún estudio que reporte la epidemiología en los sujetos no obesos. En Colombia, un solo estudio de pacientes con EHGNA reportó un 22,4% de individuos con un IMC <25 kg/m² [18].

Tabla 1.
Estudios poblacionales de EHGNA.

EHGNA: enfermedad hepática grasa no alcohólica; US: ultrasonografía;TC: tomografía; ERM: espectroscopía de resonancia magnética nuclear.

Tabla 2.
Prevalencias regionales de la EHGNA [1,4].

* Proporción de la población en %.^† Intervalo de confianza. EHGNA: enfermedad hepática grasa no alcohólica.

Tabla 3.
Prevalencia de alteraciones hepáticas [19].

* Proporción de la población en %.^† Intervalo de confianza. EHNA: esteatohepatitis no alcohólica.

Fisiopatología

La EHGNA y la EHNA se desarrollan por una compleja interacción de factores, los cuales alteran la homeostasis lipídica y causan acumulación hepatocelular excesiva de triglicéridos y otros lípidos. Estos factores son frecuentes en personas con sobrepeso y obesidad, pero la alta prevalencia de EHGNA en personas delgadas sugiere que estos mecanismos no están solamente relacionados con el exceso de grasa corporal [22]. Es posible que el desarrollo de EHGNA en las personas delgadas sea el resultado de predisposición genética, exposición a algunos factores ambientales y a características propias de cada individuo (figura 1).

Factores genéticos

La agregación familiar y la prevalencia heterogénea sugieren una predisposición genética en las personas no obesas que desarrollan una EHGNA. Un polimorfismo en el gen PNPLA3 (del inglés, Patatin-like phospholipase domain-containing 3), el rs738409[G] que codifica para la variante I148M, se ha asociado con una predisposición al depósito de grasa en los hepatocitos y al desarrollo de EHGNA [23]. Este polimorfismo se presenta con mayor frecuencia en las personas delgadas con EHGNA [8] y es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EHNA y fibrosis [6,24,25], y ha sido reportado frecuentemente en poblaciones latinas en estudios multiétnicos y locales [26,27].

Otros polimorfismos pudieran conferir un mayor riesgo a poblaciones específicas o estar asociados con un peor pronóstico. En mujeres jóvenes delgadas, los polimorfismos rs12447924 y rs12597002 del gen de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP), se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar EHGNA, y el riesgo fue mayor en aquellas con menor cantidad de grasa corporal [28]. En personas delgadas de ascendencia europea, el polimorfismo rs368234815 TT en el gen que codifica para el interferón lambda 4 (IFNL4) pareciera conferir mayor riesgo de EHNA, inflamación y fibrosis, posiblemente al modificar la respuesta inmune innata [29]. Finalmente, la deficiencia de fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa, que en animales no obesos predispone al desarrollo de EHGNA, también pudiera tener un papel en los humanos [30].

Figura 1.
Factores asociados al desarrollo de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) en personas no obesas. IFNL4: interferón lambda 4; CETP: proteína transportadora de ésteres de colesterol; IL: interleucina.

Inflamación

Un estado de inflamación sistémico pareciera contribuir a la aparición de diferentes enfermedades en las personas obesas, y diferentes proteínas relacionadas con la respuesta inflamatoria han sido involucradas en el desarrollo de la EHGNA. Se ha encontrado que los niveles de factor de necrosis tumoral (TNF) y de las interleucinas (IL) IL-1, IL-6 e IL-8 son mayores en aquellas personas con EHGNA comparados con controles sanos, sin embargo, no pareciera haber diferencia entre obesos y no obesos [31,32].

Alteraciones metabólicas

Aunque todavía es controversial, se ha descrito un fenotipo de personas obesas que no tienen resistencia a la insulina y no desarrollan las alteraciones metabólicas asociadas con el exceso de grasa corporal, y se conocen como “obesos metabólicamente sanos”. También se ha descrito su contraparte, personas delgadas con alta resistencia a la insulina y una predisposición al síndrome metabólico, diabetes mellitus y EHGNA, y se conocen como “delgados metabólicamente obesos” [33]. Estas personas podrían representar una parte del espectro de las lipodistrofias; estos individuos se caracterizan por una incapacidad para depositar la grasa en diferentes tejidos, una alta frecuencia de diabetes mellitus, resistencia a la insulina y EHGNA con índices de masa corporal por debajo de los límites establecidos para definir el sobrepeso y la obesidad [34].

En el desarrollo de la EHGNA, tanto en obesos como en no obesos, la resistencia a la insulina no es claro si es causa o efecto, pero sí está claro que aquellos delgados con EHGNA suelen presentarla con mayor frecuencia, al igual que muestran niveles de glucosa en ayunas más altos y concentraciones de triglicéridos en sangre también más altas como marcador subrogado de este fenómeno, al compararse con controles sanos [35,36], aunque en un menor grado al que presentan las personas obesas con EHGNA [19].

Factores ambientales

El hígado es el primer órgano con el cual los macronutrientes de la dieta entran en contacto después de ser absorbidos en el intestino. El consumo de fructosa, un endulzante de uso común especialmente en bebidas, es un factor de riesgo para el desarrollo de EHGNA, incluso en ausencia de otros factores de riesgo metabólicos [37]. En un estudio que investigó los hábitos de alimentación de personas delgadas con EHGNA, se documentó un excesivo consumo de bebidas endulzadas con fructosa, especialmente jugos de fruta, y esto resultó ser un factor de riesgo independiente al síndrome metabólico para el desarrollo de EHGNA [38].

Otros estudios de hábitos de alimentación han reportado un mayor consumo de carbohidratos y colesterol, y una menor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en los individuos delgados con EHGNA [39,40].

Pronóstico

Pronóstico de la enfermedad hepática

La progresión de la EHGNA a esteatohepatitis y fibrosis en personas no obesas pareciera ocurrir por los mismos fenómenos que en las personas obesas; no se han reportado mecanismos de disfunción celular, inflamación o de fibrosis específicos diferentes, y las tasas de enfermedad avanzada al momento del diagnóstico parecieran ser menores, aunque es un fenómeno poco estudiado [41].

Algunos estudios de corte transversal han reportado información contradictoria con respecto al riesgo de EHNA y fibrosis, y no es claro si solo el peso o la presencia de otros factores de riesgo metabólico se asocian con un mayor grado de inflamación o fibrosis. En España, dentro del registro HepaMet, en las personas delgadas con al menos un factor de riesgo metabólico (dislipidemia, hipertensión arterial o hiperglucemia) se reportó una mayor prevalencia de EHNA, fibrosis, fibrosis avanzada y cirrosis, sin embargo, no se encontró asociación con el peso corporal [42].

Los estudios que han evaluado la progresión de la enfermedad hepática en las personas con EHGNA no obesas son escasos. La cohorte con el periodo más largo de seguimiento fue ensamblada de forma retrospectiva, recolectando información de pacientes diagnosticados con EHGNA mediante biopsia y con información del seguimiento por cerca de 20 años, en dos hospitales universitarios en Suecia. Al inicio del seguimiento, los pacientes con EHGNA no obesos exhibían un perfil de riesgo menor, con una frecuencia de EHNA y fibrosis más baja. Sin embargo, durante el seguimiento, el riesgo de desarrollar una enfermedad hepática severa fue mayor en este grupo (HR 2,69; IC95%=1,31-5,50). Factores genéticos o ambientales no disponibles en los registros pudieran explicar este exceso de riesgo [43]. Estos datos contrastan con lo reportado en una población China en Hong Kong, con EHGNA diagnosticada mediante biopsia y una prevalencia igual de EHNA al inicio del seguimiento entre delgados y no delgados. En este estudio la tasa de progresión de la enfermedad hepática fue cinco veces menor en los delgados [44].

Tampoco es claro si el riesgo de muerte en los pacientes no obesos con EHGNA es diferente. Uno de los registros con mayor número de pacientes (n=1.009) reportó hallazgos similares a los encontrados en la cohorte sueca al inicio del seguimiento. Los individuos no obesos, todos diagnosticados mediante biopsia, presentaban un perfil metabólico más favorable y un menor grado de fibrosis, pero la supervivencia acumulada fue menor [45]. Y aunque la principal causa de muerte en las personas con EHGNA son las enfermedades cardiovasculares, estas parecieran ser menos frecuentes en los pacientes no obesos [44], lo que sugiere que pudieran existir causas diferentes de muerte en este grupo.

Pronóstico metabólico

Las personas delgadas con EHGNA suelen tener desarreglos metabólicos que parecieran influir en el desarrollo de la enfermedad hepática, siendo en ellos la enfermedad hepática la manifestación del síndrome metabólico, obesidad central o resistencia a la insulina [20]. Sin embargo, ¿están estas personas en un mayor riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas?

El riesgo de desarrollar diabetes mellitus (DM) sí pareciera ser mayor en estas personas, por lo menos en los asiáticos. Sinn y colaboradores reportaron en personas con EHGNA no obesas un 18% más de riesgo de desarrollar DM, comparadas con personas con sobrepeso u obesidad sin EHGNA [46]. Hallazgos similares reportaron Sung y colaboradores, con una fuerte relación entre el riesgo de desarrollar DM y la resistencia a la insulina en las personas no obesas con EHGNA [47]. En otro reporte, también de pacientes con EHGNA no obesos en Corea, el riesgo de desarrollar DM en personas delgadas era sustancial (HR 2,69; IC95%=1,72-4,20), pero esta asociación no se extendió a otras enfermedades metabólicas [48]. Finalmente, un estudio realizado en Sri Lanka reportó que el riesgo de desarrollar complicaciones metabólicas en pacientes EHGNA no obesos no era diferente al de las personas con sobrepeso u obesidad. Estos estudios deben ser interpretados con cautela y sus resultados no deberían generalizarse, pues en los asiáticos se ha reportado un mayor grado de resistencia a la insulina asociada a la EHGNA en las personas delgadas, a diferencia de otras poblaciones [49].

Tratamiento

La literatura disponible acerca del tratamiento de la EHGNA en las personas no obesas es escasa. Las principales recomendaciones para el tratamiento de la EHGNA están dirigidas al cambio en el estilo de vida y a la inducción de pérdida de peso, y si bien las personas delgadas con EHGNA suelen tener exceso de grasa visceral y resistencia a la insulina, estas medidas parecieran ser menos intuitivas.

La mayoría de las intervenciones no farmacológicas para la EHGNA se han hecho en pacientes con sobrepeso u obesidad [50]. Un subanálisis en el grupo de pacientes no obesos con EHGNA de un ensayo clínico en el cual una intervención educativa dirigida a la reducción de la ingesta calórica e incremento del gasto energético fue comparada al cuidado estándar por 12 meses, reportó en el primer año una tasa de remisión tres veces mayor en el grupo de intervención, y uno de los factores predictores independientes fue la pérdida de peso [51]. Estos hallazgos están en línea con otros en pacientes con EHGNA en personas con obesidad, que muestran que los cambios histológicos asociados a las intervenciones no farmacológicas están relacionados con la magnitud de la pérdida de peso [52].

No se han realizado ensayos clínicos de intervenciones farmacológicas en personas con EHGNA no obesas, la búsqueda en https://www.clinicaltrials.gov arrojó un solo resultado de un ensayo clínico en fase 1. En un experimento realizado en 45 pacientes, 23 con EHGNA no obesos, en el cual se administró metformina por 24 semanas, se reportaron niveles más altos de quemerina, una adipocina relacionada con la resistencia a la insulina en el grupo con EHGNA. Y al final del estudio en el grupo que recibió metformina, los niveles de quemerina, AST y ALT se redujeron de forma significativa, insinuando un papel potencial de la metformina en el tratamiento de la EHGNA en los pacientes no obesos [53]. Sin embargo, el uso de la metformina no ha mostrado ningún efecto en pacientes obesos con EHGNA [54,55].

Conclusiones

Las personas no obesas representan una parte importante de la carga global por EHGNA, y factores genéticos y ambientales hacen que en algunos lugares la prevalencia sea mayor que en otros. La alta prevalencia de la EHGNA en la población general latinoamericana es indicio de que también debería ser común en personas delgadas de esta región; sin embargo, este fenómeno no ha sido apropiadamente documentado en nuestros países. El IMC tiene serias limitaciones para detectar la acumulación visceral y, por ende, a los individuos en riesgo de EHGNA sin sobrepeso u obesidad; por lo tanto, la presencia de otros trastornos metabólicos debe alertar la presencia de una posible acumulación de lípidos en el hígado. Los datos sugieren que la severidad de la enfermedad hepática pudiera ser menor al momento del diagnóstico, pero con un perfil de riesgo metabólico más alto al de la población general y no muy diferente al de otras personas obesas con EHGNA. También pareciera que el riesgo de desarrollar algunas enfermedades metabólicas, especialmente DM, fuera mayor en estas personas. Las opciones terapéuticas no difieren mucho entre las personas obesas y no obesas con EHGNA y por ahora se centran en la modificación del estilo de vida, y paradójicamente en la reducción de peso.

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