Introducción

El virus de la hepatitis delta (VHD) fue descubierto en 1977 por Rizzetto y colabores en muestras de biopsias de pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) [1]. Aunque en un principio se identificó como un antígeno nuclear asociado a la infección por VHB, años más tarde se comprobó que se trataba de un nuevo agente viral que requiere del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), para ensamblar las partículas virales de novo de VHD [1,2].

La infección por VHD causa la hepatitis viral más agresiva y se asocia con falla hepática aguda, hepatitis fulminante, y progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) [3]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que alrededor del 5% de las personas con infección crónica por VHB se encuentran infectadas con VHD a nivel global [4]. Dado que la infección por este virus tiene un efecto directo en la salud pública, se hace necesario conocer más acerca del VHD, por lo cual en esta revisión se tratarán temas como la biología del virus y su interacción con el VHB, la epidemiología, las características clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la infección.

Generalidades del VHD

El VHD presenta similitudes con virus de plantas y viriones, tales como un genoma ARN circular pequeño con 1.682 nucleótidos, una estructura secundaria constituida por un 70% del genoma, y la presencia de una secuencia conocida como ribozima, que permite el auto-clivaje y ligación del genoma [1]. Sin embargo, dadas las diferencias que presenta con otros virus de plantas, y tras ser reconocido como un virus de vertebrados, el VHD fue clasificado como único representante del género Deltavirus [5].

Estructura y organización genómica del VHD

La partícula del VHD presenta una envoltura lipídica en la que se encuentra presente el HBsAg del VHB, y una ribonucleoproteína (RNP) constituida por el genoma ARN de polaridad negativa de aproximadamente 1,7 Kb, que se dobla sobre sí mismo, y por su alta complementariedad forma una estructura cilíndrica o de “bastón” [1] (figura 1).

El genoma viral presenta un marco de lectura abierto que codifica para el antígeno delta (HDAg), el cual tiene dos isoformas: una corta (S-HDAg) de 24 kilodaltons (KDa) y 195 aminoácidos, y una larga (L-HDAg) de 27 KDa y 214 aminoácidos [6]. Las isoformas del HDAg tienen en común varios dominios, como el dominio de unión al ARN (RBD, por su sigla en inglés), el dominio de localización nuclear (NLS, por su sigla en inglés), y un dominio C-terminal rico en prolina y glicina [1]. El L-HDAg posee además un dominio para el ensamblaje del genoma viral (VAS, por su sigla en inglés) específico para cada genotipo viral, que permite la interacción entre el L-HDAg y el HBsAg presente en el retículo endoplasmático [7]. Este dominio VAS es modificado por la enzima celular farnesil transferasa para garantizar la interacción con el HBsAg, y el subsecuente ensamblaje de la partícula viral. Esta modificación representa un blanco terapéutico para la infección por VHD.

Las dos isoformas del HDAg exhiben funciones diferentes en el ciclo de replicación del VHD, dado que el S-HDAg participa en la replicación del ARN viral, mientras que el L-HDAg está implicado en el ensamblaje de las partículas virales [1].

Figura 1.
Representación gráfica del virus de la hepatitis delta (VHD). El VHD utiliza el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) para la entrada y salida de la célula. S-HDAg: isoforma corta del antígeno delta; L-HDAg: isoforma larga del antígeno delta.

Ciclo replicativo del VHD

La infección viral en el hepatocito está mediada por una primera interacción de baja afinidad del dominio PreS1 del HBsAg y el glypican-5, un tipo de proteoglicano de heparán sulfato, expresado en la membrana del hepatocito, y por una segunda interacción de alta afinidad con el polipéptido cotransportador de sodio-taurocolato (NTCP) [3,8,9]. La partícula viral entra por endocitosis y luego el complejo de RNP es transportado hacia el núcleo [10,11] (figura 2).

Una vez el genoma viral ingresa al núcleo del hepatocito se da inicio a la replicación mediante un mecanismo de “doble círculo rodante”, similar al mecanismo de replicación reportado en los viroides [12]. En el nucleolo, el ARN genómico sirve como molde para que la enzima ARN polimerasa I celular sintetice la cadena complementaria, o ARN antigenómico [12]. Luego, la ARN polimerasa II celular utiliza el ARN antigenómico como molde para sintetizar copias de ARN genómico [13], que posteriormente utiliza como molde para la síntesis del ARN mensajero (mARN) que codifica para el HDAg [13,14]. Un evento de edición del ARN antigenómico ocurre por acción de la enzima celular adenosina deaminasa específica de ARN de doble cadena (ADAR1, por sus siglas en inglés) [15], el cual modifica el codón de parada del S-HDAg, y así extiende el marco de lectura en 19 codones adicionales, lo que resulta en la síntesis del L-HDAg [3,15].

El HDAg sufre modificaciones postraduccionales importantes para la función de cada isoforma, como la prenilación del L-HDAg [16], la fosforilación en la serina 177 del S-HDAg, necesaria para la interacción con la ARN polimerasa II [17], y otras modificaciones como acetilación, metilación y sumoilación [16,18,19]. Entre estas, la prenilación del L-HDAg es una de las modificaciones postraduccionales más importantes [16]. La enzima farnesil transferasa añade grupos farnesilo a la cisteína 211 en la región C-terminal del L-HDAg, dominio VAS, lo que permite la interacción con el dominio rico en triptófano del HBsAg, y el posterior ensamblaje de la partícula viral [20].

Luego de su síntesis y modificaciones postraduccionales, el S-HDAg y el L-HDAg son traslocados al núcleo para unirse con el ARN genómico y formar la RNP, que es exportada al citoplasma [21]. En la fase tardía de la replicación, el L-HDAg recluta el HBsAg, expresado en el retículo endoplasmático de la célula infectada simultáneamente por VHB y VHD, mediante la interacción con el extremo C-terminal, y luego inicia el proceso de gemación [21]. Por último, las partículas virales son transportadas a través del aparato de Golgi, y finalmente son liberadas de la célula por exocitosis [22].

Aunque se considera que el VHD es un satélite exclusivo del VHB, recientemente se demostró in vitro que puede utilizar glicoproteínas de otros virus, como vesiculovirus, flavivirus y hepacivirus, para ensamblar partículas virales infecciosas [23]. Adicionalmente, se demostró que la coinfección con el virus de la hepatitis C (VHC) puede establecer la infección por VHD en el hígado de ratones inmunodeficientes, a los cuales se les induce daño hepático y se infiltran con hepatocitos humanos para que colonicen el hígado murino, dando como resultado un ratón humanizado con un 40% a 70% de hepatocitos humanos [23].

El hecho de que el VHD pueda usar las glicoproteínas del VHC y de otros virus para ensamblar partículas virales infecciosas en un modelo in vivo, plantea la posibilidad de que en la infección natural se puedan dar otros escenarios de coinfección y superinfección [23].

Figura 2.
Representación gráfica del ciclo replicativo del virus de hepatitis delta (VHD). S-HDAg: isoforma corta del antígeno delta; L-HDAg: isoforma larga del antígeno delta. NTCP: polipéptido cotransportador de sodio-taurocolato; HSPG: proteoglicano de heparán sulfato; RNP VHD: ribonucleoproteína del virus de hepatitis delta.

Epidemiología

Se estima que existen entre 15 a 20 millones de personas con infección por VHD a nivel mundial [1], cifras que podrían ser aún mayores [3], en particular en regiones endémicas de VHB, como el norte de África, la cuenca amazónica, el este de Europa, el Mediterráneo, el Medio Oriente y parte de Asia [1]. Es una enfermedad subdiagnosticada, que afecta aproximadamente el 5% de los pacientes con hepatitis B crónica, los cuales a pesar de los esquemas de vacunación, continúan en aumento cada año, en particular en las zonas más prevalentes [3,24].

Se han descrito ocho genotipos del VHD que difieren en su distribución geográfica y en el cuadro clínico asociado. El genotipo VHD-1 se asocia con cuadros de infección crónica moderados a severos y con una distribución global, pero con predominio en los Estados Unidos, Europa y el Medio Oriente, y en menor proporción en Rusia, África, Asia y Brasil [1,25-28]. Los genotipos VHD-2 y VHD-4 son más prevalentes en Asia, causando un cuadro clínico más leve que el VHD-1 [1,29]. El VHD-3 se localiza principalmente en la cuenca amazónica [30] y se ha asociado con un riesgo mayor de falla hepática aguda [1]. Los genotipos VHD-5, VHD-6, VHD-7 y VHD-8 circulan en África [31], aunque el VHD-8 se reportó también en Brasil [32] (figura 3).

La infección por el VHD en Suramérica ha sido asociada con brotes severos de falla hepática aguda en algunas regiones [33]. La epidemiología de la infección por VHD en esta zona se puede dividir en dos áreas bien definidas: Chile, Uruguay, Argentina y el sur de Brasil, donde la prevalencia de marcadores de infección del VHD es inferior al 2% en personas con infección crónica por el VHB (con HBsAg positivo), y la región norte, especialmente en países de la cuenca amazónica, donde existe una alta prevalencia de la infección [33].

Históricamente se han reportado numerosos casos de falla hepática aguda asociados a superinfección por VHD en Colombia, Brasil, Venezuela y Perú [34], tal como la “hepatitis de Labrea”, reportada en la Amazonía en Brasil [35,36], y la “hepatitis Sierra Nevada de Santa Marta”, en el norte de Colombia [37]. En otras regiones de Colombia, como en el municipio de Riosucio, en el departamento del Chocó, se describió un brote de hepatitis delta con falla hepática aguda en 1976 [38]. Desde 1969 también se han reportado brotes de hepatitis delta en comunidades yanomamis del alto de la cuenca del Orinoco en Venezuela, donde se describió una prevalencia de 30,6% del HBsAg, y de anticuerpos contra el HDAg en el 39,7% [39].

En el departamento de Amazonas en Colombia, di Filippo y colaboradores [40] realizaron un estudio en 19 comunidades indígenas para describir la prevalencia y los genotipos circulantes de VHD y VHB. En total, el 2,6% (23/862) de los individuos fueron positivos para la prueba rápida de HBsAg, confirmados luego por una prueba de Elisa para HBsAg y anti-HBc [40]. El 43,5% de estos casos (10/23) fueron positivos para anti-VHD (IgM o IgG), y 7 de los 23 (30,4%) fueron positivos para el genoma del VHD [40]. El genotipo VHD-3 fue identificado en todas las 7 muestras positivas para el genoma del VHD. Es importante resaltar que a excepción de un paciente con enfermedad hepática terminal, el 99,7% de los individuos que participaron en el estudio eran asintomáticos [40].

Colombia es un país con un patrón heterogéneo de prevalencia para VHB; no obstante, en diferentes estudios se ha descrito una alta endemia en las comunidades amerindias de la Amazonía [39-41]. Es importante la búsqueda activa de casos, con el fin de identificar individuos candidatos a terapia antiviral.

La transmisión del VHD puede darse por diferentes vías, principalmente por vía parenteral, y a través del contacto con sangre y fluidos corporales, por lo cual uno de los principales grupos de riesgo son los usuarios de drogas intravenosas [16]. También se debe considerar el riesgo en los pacientes sometidos a hemodiálisis, transfusiones de sangre y hemoderivados, y en los profesionales de la salud [16,42]. Otras vías incluyen la transmisión sexual y la transmisión intrafamiliar, especialmente en zonas de alta endemia. Una de las diferencias fundamentales en los factores de riesgo respecto al VHB, es que la transmisión vertical es muy poco frecuente [43,44].

Figura 3.
Distribución de los principales genotipos del virus de la hepatitis delta (VHD) por continente.

Diversidad genética del VHD

Mediante el análisis de la región codificante para el S-HDAg y del genoma completo del VHD, se han descrito ocho genotipos, con una variabilidad de más del 20% entre ellos; adicionalmente, pueden encontrarse hasta cuatro subgenotipos en cada uno de ellos, con una divergencia superior al 10% [45].

El genoma viral presenta regiones de alta variabilidad, como la C-terminal del L-HDAg, y regiones conservadas, como el dominio de auto-clivaje en la riboenzima y el dominio de unión al ARN del HDAg, que son fundamentales para la replicación del virus y son, por lo tanto, menos tolerantes a los cambios [46].

Las cepas de los virus provenientes de diversas zonas de África son más divergentes que aislados reportados en otros continentes, lo que ha sugerido que este continente es el origen del VHD [31]. Todas estas variaciones que han surgido en las secuencias de los diferentes genotipos y subgenotipos del VHD son el resultado de mutaciones que, si bien han sido al azar por procesos de selección viral, han permanecido estables y han permitido que el VHD haya podido adaptarse a su hospedero.

Asociación entre genotipos del VHD y VHB

Se ha sugerido una asociación entre la infección por el genotipo F del VHB y el genotipo VHD-3 con formas más severas de hepatitis delta, como falla hepática aguda, aunque también se ha reportado coinfección con otros genotipos de VHB [47]. En el estudio realizado en población amerindia del departamento de Amazonas en Colombia, en todos los casos se identificó el genotipo F (subgenotipo F1b) del VHB, asociado con el genotipo 3 de VHD [40].

Por otra parte, Gomes-Gouvêa y colaboradores [35] encontraron en Brasil casos de infección por el VHD-3 asociados con el genotipo F (subgenotipo F2a) del VHB, así como casos de infección con el genotipo A (subgenotipo A1) del VHB y el genotipo D (subgenotipo D3 y D4) del VHB. Estos hallazgos sugieren que la asociación entre el VHD-3 y el VHB genotipo F no necesariamente establece una relación causal con una forma más severa del curso clínico de la infección; estas coinfecciones reflejan solo la circulación de diferentes genotipos de ambos virus en una población [35].

La eficiencia del ensamblaje viral de algunos genotipos del VHD se ve influenciada por mutaciones en el HBsAg. Se ha descrito que variaciones en la secuencia de aminoácidos del HBsAg disminuyen la eficiencia del ensamblaje viral de los genotipos VHD-2 y VHD-4, pero no del genotipo VHD-1 [48]. Esta interacción entre el genotipo VHD-1 y diferentes genotipos del VHB, podría estar desempeñando un papel importante en la amplia distribución de este genotipo en el mundo [48].

Patogénesis

El VHD se replica in vivo en los hepatocitos, por lo cual los cambios patológicos se restringen únicamente al hígado; sin embargo, los mecanismos que determinan la progresión de la infección hacia la cronicidad, el proceso que causa la hepatitis severa, la insuficiencia hepática aguda y la progresión acelerada a fibrosis, son aún materia de estudio [49].

La hepatitis delta se caracteriza por necrosis de hepatocitos e infiltrado inflamatorio, y dado que este virus no es citolítico [50], se considera que la patogénesis del VHD sería mediada por mecanismos inmunes [49,51]. El L-HDAg promueve una respuesta inflamatoria, posiblemente por la activación del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT3), y del factor nuclear κB, que contribuyen con el aclaramiento viral; esta respuesta está asociada con estrés del retículo endoplasmático, necroinflamación, y con un incremento de las especies reactivas del oxígeno [16,52]. Aunque la infección por el VHD induce una alta expresión de interferón tipo I, el virus interfiere en la vía de señalización del interferón alfa (IFN-α), pues bloquea la activación y translocación de proteínas STAT [16,53].

Adicionalmente, otro mecanismo que favorece la patogenicidad de este virus es la aparición de cuasi especies, debido a la variabilidad genómica del VHD, pues es claro que existe una asociación entre los genotipos y el desarrollo de la enfermedad [16], observándose que el genotipo VHD-1, que es el más ampliamente distribuido geográficamente, y el genotipo VHD-3, propio de América del Sur, tienen mayor asociación con enfermedad hepática severa [47].

En cuanto a la respuesta innata contra el VHD, dos estudios previos realizados por Lunemann y colaboradores [54,55], describen la función de las células natural killer (NK) en la infección por el VHD. Los pacientes con hepatitis delta presentaron un número elevado de células NK; sin embargo, las NK tenían un fenotipo alterado, y una disminución en su función citolítica y patrón de activación, cuando se comparaban con las células NK de control [54,55]. Este hallazgo sugiere que se presenta el fenómeno de agotamiento del sistema inmune, como se ha descrito en otras infecciones virales persistentes, como en la infección por VHB [56].

La respuesta mediada por linfocitos T CD4 y CD8 es de vital importancia para el control de la infección y el aclaramiento espontáneo del virus [57]. Durante la infección crónica por el VHD, se ha encontrado que la respuesta inmune predominante está compuesta por linfocitos con perfil Th2, y con un incremento en la secreción de interleuquina 10 (IL-10) [58]. A pesar de que no está claramente establecida la patogénesis ni la respuesta inmune para el VHD, las células NK, las vías de señalización del IFN-α, los linfocitos T CD8 y el perfil de respuesta inmunológico Th1, son partes esenciales de la respuesta inmune contra el virus [57,59].

Clínica

Debido a que el VHD depende del VHB (HBsAg) para ensamblar las partículas virales infecciosas, el VHD solo se transmite cuando hay una infección concomitante con el VHB. Esta infección por ambos virus puede darse de dos formas, por coinfección y por superinfección, las cuales a su vez pueden tener un desenlace clínico diferente (figura 4) [1]. La coinfección es la infección simultánea por VHD y VHB en individuos susceptibles. En la mayoría de los casos es una infección transitoria que puede o no cursar con manifestaciones clínicas, y se desarrolla de manera similar a una monoinfección aguda por VHB; debido a esta similitud, las tasas de progresión a infección crónica están entre el 2% y el 5%, como en la monoinfección por VHB [60].

En la coinfección, el periodo de incubación del VHD es dependiente del inóculo de VHB, y en consecuencia este último determina la evolución de la infección por el VHD [61]. La coinfección puede presentarse en una fase (monofásica) o en dos fases (bifásica); en la primera, se presenta un solo pico de elevación de las enzimas hepáticas, mientras que en el patrón bifásico existe una primera fase que depende de la carga viral del VHB, y una segunda determinada por la carga viral de VHD, causando un curso bifásico en los niveles de la enzima alanino aminotransferasa [62].

En el 90% a 95% de los casos de coinfección hay recuperación espontánea, es decir, que solo alrededor del 5% de los pacientes desarrollan infección crónica; sin embargo, cuando se comparan los pacientes con monoinfección por VHB, con respecto a los pacientes con coinfección crónica por VHB y VHD, estos últimos tienen una mayor probabilidad de complicaciones, incluyendo un riesgo dos veces mayor de desarrollar cirrosis, un riesgo tres veces mayor de desarrollar carcinoma hepatocelular y una tasa de mortalidad dos veces mayor [63,64].

Por su parte, la superinfección se presenta en individuos con infección crónica previa por el VHB, y tiene un curso clínico más grave que la coinfección, con evolución a estadios crónicos en el 90% de los casos, lo que se relaciona con un alto riesgo de progresión a cirrosis y/o carcinoma hepatocelular de manera temprana; aproximadamente el 15% de los pacientes desarrollarán estas dos complicaciones en el primero y segundo año, y hasta el 80% entre los 5 a 10 años postinfección [65,66].

En algunos individuos con infección crónica inactiva (sin enfermedad hepática) por VHB, se puede presentar una hepatitis aguda que se manifiesta con síntomas y signos como fatiga, hiporexia, náuseas, ictericia y aumento del nivel sérico de las transaminasas [62]. De manera similar, algunos pacientes con hepatitis B crónica activa (con enfermedad hepática), pueden presentar una exacerbación de los síntomas con descompensación [62].

Por lo anterior, es común que en regiones endémicas para VHB, en los pacientes sin diagnóstico previo de hepatitis B que presenten una superinfección con el VHD, ocurra un error diagnóstico y se sospeche solo una monoinfección con VHB, pues esta se presenta clínicamente como una hepatitis aguda; o que en los pacientes con diagnóstico previo de hepatitis B, la superinfección con VHD se confunda con una exacerbación de la hepatitis, debido a su presentación clínica similar a una descompensación hepática [67,68].

Se ha descrito un tercer tipo de infección en pacientes sometidos a trasplante hepático que reciben un hígado de un donante infectado con VHB y VHD. A pesar de que la infección por VHB del hígado trasplantado generalmente se previene mediante la administración de inmunoglobulinas, los hepatocitos se pueden infectar con el VHD, ya que el VHB no es necesario para la replicación del genoma del VHD. Estos pacientes son positivos para el HDAg y tienen una infección silenciosa hasta que exista recurrencia del VHB, y se reactive la infección por el VHD [66].

La hepatitis delta crónica es la más agresiva y la de más rápida progresión de todas las hepatitis virales crónicas. Comparada con las hepatitis B y C crónicas, la hepatitis delta conduce a enfermedad hepática más severa, con tasas altas de progresión a fibrosis, que pueden desencadenar complicaciones como cirrosis y carcinoma hepatocelular [69-71].

La falla hepática aguda por VHD tiene pronóstico pobre, el curso clínico varía de 4 a 30 días aproximadamente, después del comienzo de la sintomatología de la hepatitis [72]. Los niveles de transaminasas y de carga viral pueden estar aumentados, pero debido a la necrosis hepática masiva y destrucción de los hepatocitos, estos niveles tienden a bajar rápidamente. Si no se hace un trasplante hepático de manera urgente, la mortalidad es de aproximadamente 80% [62].

Figura 4.
Curso clínico de la coinfección y superinfección por virus de la hepatitis delta (VHD) [1].

Diagnóstico

Las principales guías de la EASL (del inglés, European Association for the Study of the Liver) y de la AASLD (del inglés, American Association for the Study of Liver Diseases) recomiendan que se busquen marcadores de infección por VHD en aquellos pacientes con hepatitis B aguda (HBsAg e IgM HBc positivos) o crónica (HBsAg positivo por más de seis meses) [73], que tengan los siguientes factores de riesgo: uso de drogas inyectables, conductas sexuales de riesgo, pacientes con infección por VIH o VHC, y migrantes de regiones con alta endemia para VHB (África, Asia, Amazonía). Además, en pacientes con carga viral baja o indetectable de VHB, pero con aminotransferasas persistentemente elevadas, o con hepatitis inusualmente graves o prolongadas [74-77].

Existen diferentes métodos para hacer el diagnóstico de infección por VHD. La detección de IgM anti-VHD es la prueba que se utiliza de rutina en nuestro medio para hacer el diagnóstico, idealmente acompañada de la determinación del ARN viral por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RT-PCR) cuantitativa [78]. A la fecha no se ha reportado infección oculta por VHD, por lo que la medición de la carga viral no está indicada de rutina, si no hay sospecha clínica de hepatitis delta.

En los casos en los cuales se utilice la detección del ARN de VHD como prueba inicial diagnóstica, se debe tener presente la variabilidad en la secuencia genómica del virus, lo cual puede arrojar resultados falsos negativos. En estos pacientes, la detección de IgM anti-VHD juega un papel importante si hay alta sospecha clínica de enfermedad hepática por VHD [77,79]. Si no hay acceso a la prueba molecular, se pueden hacer pruebas seriadas de IgM anti-VHD para intentar documentar la seroconversión [80-82].

La infección crónica se define como la detección de ARN de VHD por más de 6 meses consecutivos. Sin embargo, es importante mencionar que en la infección crónica por VHD puede presentarse reaparición de la IgM anti-VHD, y usualmente se correlaciona con la gravedad de la enfermedad hepática [80-82].

En la tabla 1 se observa cómo establecer el diagnóstico de coinfección o superinfección por VHD, de acuerdo con los resultados de las pruebas serológicas para VHB y VHD, en un paciente con hepatitis aguda y epidemiología sugestiva de una hepatitis delta.

La falta de estandarización en las pruebas moleculares continúa siendo un problema para el diagnóstico de la infección por VHD. Los resultados de la RT-PCR usualmente no son comparables entre los laboratorios [83]. Actualmente está disponible un estándar de la OMS que permite que se reporten los resultados en unidades internacionales (UI), y se han desarrollado nuevos estuches comerciales pangenotípicos debido a que, aunque es posible determinar el genotipo del virus por RT-PCR, esto se utiliza únicamente con fines investigativos [84].

Una biopsia de hígado puede ser útil, especialmente para la estadificación, y en aquellos casos en los cuales los resultados de las pruebas de laboratorio no son concluyentes o no están disponibles [85]. La hepatitis delta causa los mismos cambios histológicos en el parénquima hepático que otras infecciones virales, con necrosis e inflamación de las células hepáticas. En la enfermedad aguda hay infiltración intralobular de células inflamatorias (linfocitos y macrófagos) y eosinofilia citoplasmática, en tanto que en la hepatitis crónica hay necrosis periportal, que con frecuencia se acompaña de cambios nodulares [86].

Tabla 1.
Diagnóstico de coinfección o superinfección por virus de la hepatitis delta (VHD), de acuerdo con las pruebas serológicas para VHB y VHD.

Tratamiento

Una vez se realiza el diagnóstico de hepatitis delta, se debe instaurar el tratamiento; las guías de la EASL y AASLD establecen que el único tratamiento que ha demostrado ser eficaz hasta el momento es el IFN-α pegilado (PEG-IFN) [77]. El esquema de tratamiento es de 48 semanas, independiente de los patrones de respuesta; es decir, aunque se tenga una respuesta temprana o no, se debe continuar hasta las 48 semanas, si es bien tolerado. Cuando el paciente presenta replicación continua del VHB, evidenciada en la carga del ADN viral, se recomienda adicionar a la terapia con PEG-IFN, un análogo de nucleósido, como entecavir o tenofovir [77,78,87].

Para el monitoreo del tratamiento para hepatitis delta, se utiliza la determinación de la carga viral cada 3 meses. Se considera que el tratamiento es satisfactorio cuando en la semana 24 después de finalizar el tratamiento con PEG-IFN, el genoma del VHD es indetectable; se estima que solo alrededor del 25% a 30% de los pacientes logran niveles indetectables con el tratamiento [88]. Posteriormente, se puede presentar recaída tardía hasta en el 50% de los pacientes; por lo anterior, varios autores consideran que el concepto de respuesta virológica sostenida no aplica en los pacientes con VHD [77,78].

Actualmente se vienen desarrollando nuevas alternativas terapéuticas, las cuales están siendo evaluadas en ensayos clínicos; entre ellas, el lonafarnib, el REP 2139 y el myrcludex B [89].

El lonafarnib es un inhibidor de la enzima farnesil transferasa, administrado por vía oral; este fármaco previene la prenilación del L-HDAg, lo cual afecta el ensamblaje y la salida de las partículas virales de la célula infectada [90,91]. Se ha observado un efecto dosis-dependiente en la reducción de la carga viral en pacientes con hepatitis delta, lo cual a su vez se asocia con una mayor frecuencia de efectos secundarios gastrointestinales [92]. También se ha descrito que la adición de ritonavir o de PEG-IFN produce mejores respuestas antivirales, con menos efectos secundarios que la monoterapia [91,92]. Es importante considerar que este inhibidor bloquea una enzima celular con funciones importantes, como la farnesilación de las proteínas Ras, y por lo tanto, afecta las vías de señalización en las que participa esta proteína celular [93].

El REP 2139 es un polímero de ácido nucleico que disminuye la concentración del HBsAg, al inhibir la liberación de partículas subvirales de VHB [94]. Debido a que los viriones de VHD comparten el mismo mecanismo de liberación, se ha encontrado que a su vez disminuye las concentraciones de ARN de VHD circulantes [95]. En un estudio piloto se demostró que REP 2139 en combinación con PEG-IFN, indujo la eliminación del ARN de VHD y del HBsAg en el 50% de los pacientes tratados [96]. Sin embargo, se necesita aún confirmar estos resultados en otros estudios similares.

Por último, el myrcludex B es un lipopéptido sintético que comparte un fragmento de la secuencia del sitio de unión del HBsAg, el dominio preS1, al receptor NTCP. Se ha demostrado in vitro e in vivo, en un modelo murino, que este lipopéptido bloquea la entrada de partículas virales del VHD y VHB mediada por el receptor NTCP. Aunque la funcionalidad de este receptor celular es fundamental en el metabolismo de las sales biliares, se ha observado que la dosis con actividad antiviral para VHB y VHD no inhibe su función transportadora, dado que es 500 veces menor [97,98]. Al igual que en las terapias con lonafarnib y REP 2139, se ha reportado que la asociación sinergística de myrcludex B con PEG-IFN o con tenofovir, disminuye significativamente los niveles de ARN del VHD, si se compara con la monoterapia [96]. Actualmente están en curso varios estudios con diferentes regímenes de dosificación y duración del tratamiento con este medicamento [97,99].

Conclusiones

La infección por VHD representa un importante problema de salud pública en regiones con alta prevalencia de hepatitis B. Colombia presenta varias regiones con alta prevalencia; no obstante, la notificación de casos de hepatitis delta es casi ausente durante el último decenio. Esto puede ser debido en gran parte a la falta de acceso a las pruebas diagnósticas, en particular en las zonas más afectadas por la enfermedad. La verdadera situación epidemiológica de la infección por el VHD es aún desconocida en Colombia y en Suramérica, lo que hace necesario el desarrollo de más estudios que permitan esclarecer el comportamiento de esta patología viral y sus implicaciones en el curso clínico de la infección. El surgimiento de nuevas alternativas terapéuticas es prometedor; sin embargo, se requieren estudios adicionales que sustenten los hallazgos reportados hasta ahora para lograr el control de la infección por el VHD.

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