Genes implicados en la gravedad de la infección por SARS-cov- 2

Tenesaca Serpa, Andrea; Andrade Campoverde, Diego

Andrea Tenesaca Serpa

andrea.tenesaca@ucacue.edu.ec

Universidad Católica de Cuenca Ecuador

Diego Andrade Campoverde

dandrade@ucacue.edu.ec

Universidad Católica de Cuenca Ecuador

Revista de Investigación en Salud VIVE

Centro de Estudios Transdisciplinarios, Bolivia

ISSN: 2664-3243

ISSN-e: 2664-3243

Periodicidad: Cuatrimestral

vol. 4, núm. 11, 2021

editor@revistavive.org

Recepción: 02 Marzo 2021

Aprobación: 26 Marzo 2021

Publicación: 04 Mayo 2021

URL: http://portal.amelica.org/ameli/journal/541/54132765413276013/

Modelo de publicación sin fines de lucro para conservar la naturaleza académica y abierta de la comunicación científica

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Resumen: El COVID-19 es una patología producida por el SARS-CoV-2, virus de carácter zoonótico capaz de producir patologías multiorgánicas. La sintomatología que produce es variada. Ante la infección algunos pacientes presentan condiciones de gravedad. Los estudios han demostrado que el rol genético tiene gran afluencia sobre la respuesta ante la infección. El objetivo de investigación es detallar los genes que están implicados en la gravedad de la infección por SARS-CoV- 2. Metodología. Se realizó una revisión sistemática, con base a la búsqueda y análisis de artículos originales en bases de datos de alto impacto como PudMed, Google Académico, Scopus, Taylor & Francis, ProQuest SciencieDirect; se utilizaron operadores booleanos, criterios de inclusión y exclusión con el objetivo de obtener información precisa. Los genes de inmunidad como el HLA, ACE2 y TMPRSS2 están directamente involucrados con la gravedad de la infección por SARS-CoV- 2. Los polimorfismos de los genes del polyQ del receptor de andrógenos, factor ABO coadyuvan a un deterioro del estado patológico como consecuencia de la COVID-19. Conclusión. Los estudios demostraron que existen genes involucrados en la gravedad ante la infección de SARS –CoV-2, pues mencionan que los polimorfismos de los genes; HLA, del polyQ del receptor de andrógenos y factor ABO producen susceptibilidad ante el COVID-19. Así mismo los genes ACE2 y TMPRSS2 intervienen en el ingreso y expansión del virus. En las diversas razas existen variantes de los genes CCL2 y MBL lo que indica que algunas poblaciones son más susceptibles que otras.

Palabras clave: COVID-19, SARS-CoV- 2, HLA, TMPRSS2, CCL2, MBL, IL6, polimorfismo, poliglutamina, patogénesis, inmunidad, susceptibilidad, factor ABO.

Abstract: COVID-19 is a pathology caused by SARS-CoV-2, a zoonotic virus capable of producing multi-organ pathologies. The symptomatology it produces is varied. Some patients present severe conditions after infection. Studies have shown that the genetic role has a great influence on the response to infection. Methodology. A systematic review was carried out, based on the search and analysis of original articles in high impact databases such as PudMed, Google Scholar, Scopus, Taylor & Francis, ProQuest SciencieDirect; Boolean operators, inclusion and exclusion criteria were used in order to obtain accurate information. Immunity genes such as HLA, ACE2 and TMPRSS2 are directly involved with the severity of SARS-CoV- 2 infection. Polymorphisms of androgen receptor polyQ genes, ABO factor contribute to a deterioration of the pathological state as a consequence of COVID-19. Conclusion. The studies demonstrated that there are genes involved in the severity of SARS-CoV-2 infection, since they mention that polymorphisms of the HLA, androgen receptor polyQ and ABO factor genes produce susceptibility to COVID-19. Likewise, ACE2 and TMPRSS2 genes intervene in the entry and expansion of the virus. In the different breeds there are variants of the CCL2 and MBL genes, which indicates that some populations are more susceptible than others.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV- 2, HLA, TMPRSS2, CCL2, MBL, IL6, polymorphism, polyglutamine, pathogenesis, immunity, susceptibility, ABO factor.

Resumo: COVID-19 é uma patologia causada pelo SARS-CoV-2, um vírus zoonótico capaz de produzir patologias multiorganismos. Os sintomas que ela produz são variados. Alguns pacientes se apresentam com condições severas após a infecção. Estudos demonstraram que o papel da genética desempenha um papel importante na resposta à infecção. O objetivo desta pesquisa é detalhar os genes que estão envolvidos na gravidade da infecção pelo SARS-CoV- 2. Metodologia. Foi realizada uma revisão sistemática, baseada na busca e análise de artigos originais em bancos de dados de alto impacto como PudMed, Google Scholar, Scopus, Taylor & Francis, ProQuest SciencieDirect; operadores booleanos, critérios de inclusão e exclusão foram utilizados para obter informações precisas. Resultados. Os genes de imunidade como HLA, ACE2 e TMPRSS2 estão diretamente envolvidos na gravidade da infecção pelo SARS-CoV- 2. Os polimorfismos dos genes receptores de androgênio polyQ, fator ABO contribuem para uma deterioração do estado patológico como conseqüência da COVID-19. Conclusão. Os estudos demonstraram que existem genes envolvidos na gravidade da infecção pelo SRA-CoV-2, pois mencionam que os polimorfismos dos genes HLA, androgênio receptor policarbonato e fator ABO produzem suscetibilidade à COVID-19. Os genes ACE2 e TMPRSS2 também estão envolvidos na entrada e propagação do vírus. Existem variantes dos genes CCL2 e MBL nas diferentes raças, indicando que algumas populações são mais suscetíveis do que outras.

Palavras-chave: COVID-19, SARS-CoV- 2, HLA, TMPRSS2, CCL2, MBL, IL6, polimorfismo, poliglutamina, patogênese, imunidade, suscetibilidade, fator ABO.

INTRODUCCIÓN

A finales del año 2019 se desencadenó un rotundo cambio de convivencia en todo el mundo, pues inició una de las más grandes pandemias de siglo XXI. Los estudios manifiestan que el origen de la pandemia se suscitó en China tras reportarse 27 casos de pacientes con neumonía no conocida (1), en las radiografías de tórax (2), encontraron cambios a nivel pulmonar como tromboembolismo (3) así como también síntomas multiorgánicos (4).

A principios de enero del 2020 varios países manifestaron alrededor de 2000 casos de pacientes con neumonía, síndromes respiratorios y síntomas similares a los pacientes que se reportaron en China (5), incrementándose esta cifra a 7818 pacientes a finales del mismo mes (6).

El 12 de enero del 2020 científicos chinos identificaron al virus (7) “SARS-CoV-2”, el cual pertenece a la familia de los coronavirus con características similares al virus del SARS por la producción de un síndrome respiratorio (7).

En un comienzo se creía que el virus mayormente afectaba a personas vulnerables a ancianos y a la población que tenían una edad comprendida entre los 40 a 55 años (8). Sin embargo, hasta el momento existen 167.951.168 personas con COVID-19 en todo el mundo y 3.488.242 muertes ocasionadas por el virus (8).

Los investigadores confirmaron la aparición de nuevos síntomas y afecciones provocados por el “SARS-CoV-2, Dawei Wang y colaboradores comunicaron por medio de su estudio que pacientes exhibieron; tos seca, fatiga, fiebre, diarrea, linfopenia, alteraciones en el tiempo de protrombina, elevado nivel de lactato y el síndrome respiratorio, mientras otros no presentaron síntomas (9). De la misma manera otros casos clínicos reportaron afecciones graves como daños renales, hepáticos, problemas cardíacos e incluso manifestaron muertes ocasionadas por el virus (10).

Hasta el momento se conoce que el grado de afección del virus es variable, de hecho investigaciones han manifestado que los genes, las variaciones o los polimorfismos de los mismos son bases fundamentales para tratar de comprender el comportamiento del virus en los humanos (11).

Benetti y colaboradores, comunicaron a través de su investigación realizada en la población Italiana la importancia de las variabilidades de las posiciones del gen ACE2 ya que el cambio de las mismas pueden indicar susceptibilidad ante el virus por ello manifestaron que de 7000 exomas que obtuvieron para su estudio se observaron alteraciones en las posiciones “p.Asn720Asp, p.Lys26Arg, p.Gly211Arg”, demostrando que la población estudiada en comparación con la población de Asia presentaban susceptibilidad ante el virus por dichas variaciones (12).

Otro estudio demostró que al existir variaciones del gen “TMPRSS2” y “mayor actividad enzimática del mismo” la población puede presentar una mayor pre disponibilidad ante la afección del virus trayendo peligrosas consecuencias clínicas (13).

También, mencionaron que el gen “APOE (denominado e4e4)” está presente en personas con Alzheimer y en algunos grupos poblacionales, por ello al poseer el gen mencionado existe un mayor riesgo de contagio de SARS-CoV-2 (14).

De igual manera, hay investigaciones que manifiestan que los polimorfismo de los genes del HLA están relacionados con el grado de susceptibilidad al ingreso del virus (15).

En el poco tiempo de estudio del virus no se ha obtenido datos concretos que permitan correlacionar a los genes y la susceptibilidad de los organismos frente a la infección por SARS-CoV-2. Por tanto, esta investigación busca recolectar la mayor evidencia posible para contestar la siguiente pregunta ¿Qué genes podrían estar implicados en la gravedad de la infección por SARS-CoV-2?

METODOLOGÍA

Se ejecutó una revisión sistemática con base en análisis de artículos originales encontrados en bases de datos publicados desde diciembre del 2019 inicio del 2021, que aportaban información sobre los genes que pueden tener relación con agravar los procesos de infección por SARS-CoV-2. También se utilizaron artículos originales desde el año 2010 que aportan con la descripción y replicación de la familia Coronaviridae y artículos originales desde el año 2002 que permitieron explicar los mecanismos, origen y funciones de las citoquinas.

Para el proceso de revisión fueron consideradas y consultadas bases de datos e indizadores como PudMed, Google Académico, Scopus, Taylor & Francis, ProQuest y SciencieDirect en donde se analizaron artículos originales, además se consultó en las revistas científicas Lancet y Jama.

Para una búsqueda específica se utilizaron operadores booleanos, palabras clave incluidas en el tesauro DeCs, o de sus equivalentes en inglés contenidos en el tesauro MeSH, Genes y suceptibilidad (genes and susceptibility), genes de inmunidad y coronavirus (coronavirus and immunity genes), COVID-19 y características clínicas (COVID-19 and clinical features), COVID-19 y gravedades clínicas (COVID-19 and clinical severity),variaciones del gen TMPRSS2 (variations of the "TMPRSS2" gene), variaciones del gen ACE II y COVID-19 (ACE II and COVID-19 gene variations), polimorfismos de la IL-6 (IL-6 polymorphisms), genes del grupo sanguíneo AB (AB blood group genes and COVID-19). La búsqueda se ejecutó en las referencias bibliográficas de los artículos analizados, así como también en la página de la OMS.

Criterios de inclusión: artículos originales de fuentes primarias que contengan información relacionada a los genes implicados en la gravedad de una infección por SARS-CoV-2.

Criterios de exclusión: se excluyeron artículos que no estaban indexados en revistas de alto impacto que contenían información imprecisa y artículos originales en cuyas investigaciones no se consideraban temas sobre genes implicados en la gravedad de una infección por SARS-CoV-2.

Por consiguiente, se presenta un diagrama en el que se explica el proceso de selección de la información

Figura 1
Diagrama de flujo elegibilidad de los artículos

Se registraron 300 artículos en las distintas bases científicas, 150 artículos fueron eliminados tras verificar que se encontraban duplicados. Posteriormente se analizaron 40 artículos y se excluyeron 24 por no poseer información relacionada con los genes implicados en la gravedad por SARS-CoV2. Ocasionalmente 16 artículos cumplieron con los criterios de inclusión. Ver Figura 1

DESARROLLO Y DISCUSIÓN

Tabla 1
Revisión de estudios sobre los genes implicados en la gravedad de la infección por SARS-CoV -2

En el siguiente apartado se muestra en la Tabla 1, la clasificación de los artículos analizados según la base de datos o plataforma consultada, el año de la publicación, el nombre de la revista, el título del artículo, los autores de los citados manuscritos y el país al cual pertenecen. Seguidamente se muestra un análisis de acuerdo a las variables mencionadas en el método sobre la enfermedad SARS-CoV -2

Genes de inmunidad relacionados con la gravedad del covid 19 IL-6

La IL-6 es una glucoproteína ubicada en el cromosoma 7 p15-21 es segregada por los “macrófagos, monocitos y células endoteliales” cuya función en intervenir en procesos virales cumpliendo un rol de defensa del organismo, ocasionando de esta manera efectos antiinflamatorios y proinflamatorios, las acciones del mismo están mediadas por dos subunidades R-IL-6 y gp 130 (16).

Los estudios mencionan que el SARS-CoV-2 invaden a las células T, a su vez ocasiona que los macrófagos pulmonares produzcan citoquinas activando al TNF-α por lo que produce la muerte de las células T, de esta manera los macrófagos producen IL-6 relacionándose con el “agotamiento de los linfocitos”, por lo que la función proinflamatoria de la IL-6 ejecuta alteraciones en la “diferenciación de células T CD4+ y promueve el agotamiento de células T CD8+, disminuyendo la inmunidad antiviral del huésped” (17).

Zulvikar y colaboradores manifestaron que existe una correlación del alelo IL-6 -174 con el SARS-CoV-2 ya que el alelo mencionado puede generar gravedad ante la COVID-19 pues el mismo ocasiona cuadros crónicos de neumonía (18).

Han, mencionó en su estudio que 102 pacientes con COVID-19 presentaron un estado crítico por los niveles altos de IL-6 (19). Así mismo, Mazzoni, reportó un análisis en 30 pacientes con niveles altos de IL-6 los mismos padecían de COVID-19 y presentaban condiciones de gravedad (20)

ACE2 y TMPRSS2

Los estudios han demostrado que las células diana para el ingreso y replicación del virus en los humanos son las células ACE2 “enzima convertidora de angiotensina II” y los TMPRSS2, estas proteínas de “membrana” se encuentran en los riñones, pulmones, corazón, testículos, vasos e intestino y células endoteliales, siendo importantes reguladores de la vasoconstricción y equilibrio de los electrolitos (21).

Yuan Hou analizó 81000 genomas de distintas “poblaciones”; especificó que la variaciones o polimorfismos del gen ACE2 y TMPRSS2, están directamente relacionados con la susceptibilidad y gravedad de COVID-19, demostrando que existieron 61 “ variantes mortales del ACE2 ” y 63 en el TMPRSS2 , en ambos casos encontradas en la región codificante (22).

Así mismo el gen del TMPRSS2 al ubicarse en el cromosoma “21q22.3” su ARNm se expresa en las células epiteliales de la “próstata, senos, conducto biliar , riñón, colon, intestino delgado , páncreas, ovarios, glándulas salivales , estómago y pulmones” , por lo que se menciona que los polimorfismos del gen pueden propiciar a una condición de gravedad en los pacientes con COVID-19 (23).

HLA

El virus del SARS-CoV-2 al incorporarse al organismo ocasiona una respuesta inmunitaria humoral y celular, promoviendo de esa manera la producción de anticuerpos dada por la respuesta del MHC “complejo principal de histocompatibilidad” el mismo “es una región genética conformada por genes” encargados de la inmunidad, además está ubicada en el brazo corto del cromosoma 6 también conocido como la región HLA, no obstante una de las principales funciones del mismo es distinguir entre las células propias del organismo y los cuerpos extraños que pueden ingresar (24) .

Las investigaciones han tratado de analizar sobre los posibles polimorfismos que pueden existir del HLA, por ello Xiaowei Li y colaboradores expresaron que hay alelos que presentan susceptibilidad ante el SARS-CoV-2 como “HLA-B ∗ 4601, HLA-B ∗ 0703, HLA-DR B1 ∗ 1202 (47) y HLA-Cw ∗ 0801 , como también hay alelos de HLA-DR0301, HLA-Cw1502 y HLA-A ∗ 0201” los cuales están asociados con la defensa ante una la infección por SARS-CoV-2 (15) .

Lorente en su estudio ejecutado con 72 personas con COVID-19, manifestó que existía una relación entre los polimorfismos del HLA y el grado de susceptibilidad y mortalidad. Según los resultados del estudio los pacientes con COVID-19 presentaban los alelos HLA-B * 39 HLA-C * 16 (p = 0,02) los mismos se manifiestan en algunas enfermedades infecciosas como el tuberculosis, no obstante también se demostró la presencia de los alelos HLA-A * 11, HLADQB1 * 04 y HLA-C * 01 desde luego estos alelos también se expresan en patologías más crónicas (25)

CCL2 y MBL

En el año 2015 un estudio realizado por Xinyi Tu y colaboradores expresaron la relación entre las quimiocinas con el grado de la susceptibilidad con el SARS, de hecho mencionaron que la baja producción y las variaciones funcionales del “CCL2 G-2518A y la variante del codón 54 de MBL” contribuyen a la gravedad por SARS-CoV-1 (26).

Los genes CCL2 (cromosoma 17) y MBL (cromosoma 10), son quimiocinas, secretados por las células dendríticas, monocitos y macrófagos, las mismas ayudan a combatir infecciones virales (27).

No obstante estudios recientes manifestaron que las quimiocinas mencionadas están asociadas con el SARS-CoV-2, de hecho Smatti y colaboradores a través de su investigación comunicaron que los polimorfismos de los genes CCL2 y MBL están relacionados con el nuevo coronavirus. Por ello ejecutaron una comparación entre los genomas de la población de Qatar y de Asia oriental, demostrando que el alelo de riesgo CCL5 (C, rs2280788) estaba con mayor frecuencia en la población de Asia oriental, mientras las variantes del MBL (T, rs1800450) se presentaban en menor porcentaje en la población Africana. El estudio concluyó comunicando que las variantes de los genes pueden intervenir en la susceptibilidad y gravedad del SARS-CoV-2 (27)

Polimorfismos de genes asociados con la gravedad polyQ del receptor de andrógenos

El gen del receptor de andrógenos está ubicado en el cromosoma X justamente en el Xq11-q12, la misma expresa para una proteína la cual consta de tres dominios “el dominio de unión al DNA, modulatorio y unión hormonal” (28). Además posee un “tracto polyQ” en su extremo N-terminal, lugar donde puede expresar repeticiones de CAG (glutamina) y GGC lo cual puede generar polimorfismos, de hecho se menciona que las poblaciones de distintas nacionalidades presentan diferentes longitudes del polyQ (28).

Giovanelli manifestó que la “expansión y polimorfismos del tracto polyQ del receptor de andrógenos” coadyuva a los pacientes con COVID-19 a presentar una condición de gravedad (28) .

Baldassarri y colaboradores ejecutaron un estudio con 1178 personas de procedencia italiana y 117 (varones) de diferente origen europeo, explicaron que las repeticiones y polimorfismos del polyQ, conferían un estado de agresividad ante la infección por lo que en la investigación compararon el estado real del paciente, niveles séricos y de testosterona y dedujeron que los pacientes con gravedad poseían varias expansiones del polyQ. Concluyendo que mientras más corta es la expansión del polyQ los pacientes presentaban un menor riesgo de deterioro ante la infección provocada por el SARS –CoV-2 (29)

Factor ABO

En la actualidad investigaciones han comunicado la relación entre la susceptibilidad ante el virus y los tipos de sangre. De hecho Xiaofeng Dai, manifestó que las personas con grupo sanguíneo tipo AB presentan mayor complejidad ante la infección, así mismo menciona que los polimorfismos del gen ABO como “rs8176746, rs8176740, rs495828, rs12683493”, estan relacionados con la funcionalidad de las ACE2, provocando de esta manera que los pacientes con COVID-19 padezcan de enfermedades cardiovasculares afectando el estado clínico de los mismos (30).

Yuqin Wu, ejecutó un análisis retrospectivo en 187 pacientes con COVID-19 con el objetivo verificar la frecuencia de los grupos sanguíneos y las condiciones clínicas de los participantes, en su investigación concluyó que el 36.90% de los participantes poseían el grupo sanguíneo tipo A en comparación al grupo control (36,90% vs. 27,47%, P = 0,006), el 33.69% el grupo sanguíneo tipo B, el 21.92% tipo O (21,92% frente a 30,19%, P = 0,018) y el 7,49% tipo AB, por lo que dedujo que los participantes con el tipo de sangre A presentaron un mayor riesgo de infectividad en comparación de los demás (31)

Discusión

Aun no hay certeza sobre el verdadero comportamiento del virus en la población ya que ha desencadenado múltiples consecuencias en las personas. Sin embargo, los genes pueden determinar la repuesta del organismo ante la exposición del virus, algunos de ellos están directamente relacionados con los mecanismos de acción del SARS–CoV-2.

Zulvikar y Gita establecen que el portador del alelo IL-6-174 desempeña un papel importante en la progresión de la neumonía por SARS–CoV-2, puesto que el tratamiento de inhibición de la producción de la IL-6 permite determinar una terapia adecuada para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (32). Sin embargo, la información descrita no permite establecer una relación directa de un polimorfismo del gen IL-6 con la gravedad de la infección por SARS–CoV-2.

De la misma manera, los estudios mencionan que las ACE2 y TMPRSS2 son los receptores de ingreso y expansión del SARS–CoV-2. De hecho Xin Zou y colaboradores manifiestan que la expresión de las ACE2 se produce en varios órganos por ello explican que algunos pacientes con COVID-19 padecen de síntomas multisistémicos. De la misma manera contribuyen a que la sub-expresión de las ACE2 conllevan a una condición de susceptibilidad a la infección por SARS–CoV-2 (33). Mientras Yuan Hou atribuye que la población que presentan polimorfismos en estos genes padecen de cuadros de gravedad ante la COVID-19 (22).

Los polimorfismos del HLA han permitido determinar que existe una gran relación con la gravedad de la COVID-19. Diferentes estudios como el de Lorente han presentado la existencia de genes que producen susceptibilidad en las personas que contraen la infección, esto se debe a que ciertos polimorfismos del HLA en ocasiones causan una deficiencia en la acción inmunitaria (25). En cambio Xiaowei Li menciona que también existen polimorfismos del HLA que generan protección ante la infección (15).

Xinyi Tu y colaboradores asociaron la baja producción de CCL2 y MBL con la gravedad ante la infección por SARS-CoV-1. En cambio en el año 2020 se vuelve a mencionar los mismos genes con relación al SARS –CoV-2 , pues se determinó que las variantes de los genes CCL2 y MBL están involucradas con la susceptibilidad y gravedad ante la COVID-19 (27).

Así mismo las investigaciones expresan que los polimorfismos del polyQ del receptor de andrógenos y factor ABO, conllevan a que las poblaciones presenten cuadros de gravedad ante la infección provocada por el SARS –CoV-2. De hecho, Xiaofeng Dai menciona que los polimorfismos en el factor ABO desencadena una serie de afecciones ya que esa relacionado con las ACE2 intensificando de esa manera una condición de gravedad. Sin embargo Rebecca K demostró en su estudio ejecutado con 2033 pacientes con COVID-19 en estado grave; que no hubo relación entre la tasa de mortalidad y los fenotipos ABO (34)

CONCLUSIONES

Los estudios demostraron que existen genes involucrados en la gravedad ante la infección de SARS –CoV-2, pues mencionan que algunos polimorfismos de los genes; HLA, del polyQ del receptor de andrógenos y factor ABO producen susceptibilidad, influyendo sobre la condición fisiológica y fisiopatológica de los pacientes. Así mismo los genes ACE2 y TMPRSS2 intervienen en el ingreso y expansión del virus.

Desde luego en las diversas razas existen variantes de los genes CCL2 y MBL lo que indica que algunas poblaciones son más susceptibles ante otras, por ello que se puede explicar la gravedad que padecen las personas ante la COVID-19.

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