ARTÍCULO DE REVISIÓN
Fisiopatología y factores de virulencia del streptococcus pyogenes implicados en la erisipela, celulitis y fascitis necrotizante
Pathophysiology and virulence factors of Streptococcus pyogenes implicated in erysipelas, cellulitis, and necrotizing fasciitis
Lux Médica
Universidad Autónoma de Aguascalientes, México
ISSN: 2007-1655
Periodicidad: Cuatrimestral
vol. 16, núm. 47, 2021
Recepción: 14/10/20
Aprobación: 13/03/21
Autor de correspondencia: gerardo.azua@edu.uaa.mx
Resumen: Sin tratamiento oportuno, las lesiones cutáneas por Streptococcus pueden poner en peligro la vida de una persona. En el caso de México hay factores para que se den estas infecciones por el incremento en el número de enfermos con diabetes mellitus tipo 2, que produce un estado de inmunosupresión en el organismo. Las vías de entrada para la bacteria pueden ser desde una tiña de los pies, un mal rasurado, hasta traumatismos graves. En el caso de S. pyogenes puede manifestarse desde una erisipela o una celulitis hasta una fascitis necrotizante o síndrome de shock tóxico estreptocóccico. Estas lesiones están relacionadas con los factores de virulencia de la bacteria que le permiten adherirse a la epidemis (fibronectin-binding, proteína M), evadir el sistema inmune (Mac-1, Mac-2, EndoS, SpeB, la cápsula, ScrpA) y comenzar un proceso de patogénesis (estreptolisina O, estreptolisina S, hialuronidasa, estreptocinasa, superantígenos). El objetivo de este trabajo es mostrar la fisiopatología de los principales factores de virulencia del Streptococo pyogenes que generan lesiones cutáneas.
Palabras clave: diabetes, erisipela, celulitis, fascitis necrotizante, síndrome del shock tóxico estreptocóccico, estreptolisina, proteína M, estreptocinasa, superantígeno.
Abstract: Without prompt treatment, Streptococcus skin lesions can endanger a person's life. In Mexico, these infections occur due to an increased number of patients with type 2 diabetes mellitus, which produces immunosuppression in the body. The bacteria's entry routes can range from ringworm of the feet, poor shaving to severe trauma. In the case of S. pyogenes, its manifestations can range from erysipelas or cellulitis to necrotizing fasciitis or streptococcal toxic shock syndrome. These lesions are related to the virulence factors of the bacterium that allow it to adhere to the epidermis (FN-BINDING, M protein), evade the immune system (Mac-1, Mac-2, EndoS, SpeB, capsule, ScrpA), and start a pathogenesis process (streptolysin O, streptolysin S, hyaluronidase, streptokinase, superantigens). This article aims to review the pathophysiology of the virulence factors of Streptococcus pyogenes, which generate skin lesions.
Keywords: diabetes, erysipela, cellulitis, necrotizing fasciitis, streptococcal toxic shock syndrome, streptolysin, M protein, streptokinase, superantigen.
Introducción
Streptococcus pyogenes es una bacteria gram +, con presencia de una capa de peptidoglucanos alrededor de su membrana citoplasmática.1 Entre sus principales características se encuentran la forma de coco esférico, de 1 a 2 μm de diámetro, está ordenado en cadenas cortas, no es móvil, no produce esporas, es anaerobio facultativo, catalasa negativa y produce beta hemólisis, es decir, provoca la lisis completa de los eritrocitos dando un color amarillo en la placa de agar sangre. 2
S. pyogenes se encuentra en el grupo A de la clasificación de Lancefield; es decir, anclada a su capa de peptidoglucanos, tiene cadenas de N-acetilglucosamina y ramnosa, constituyendo del 40% al 60 % de la pared de la bacteria. 3
De forma natural, esta bacteria se encuentra como flora transitoria en la piel y las mucosas evitando la respuesta inmune gracias a sus factores de virulencia y en personas con un sistema inmune competitivo no genera patogenia.4
Las personas que se encuentran mayormente afectadas son aquellas que se encuentran inmunocomprometidas (diabetes mellitus, VIH/Sida, asplenia, entre otros), así como las que tienen alguna vía de entrada por trauma, quemadura y que se encuentran en edades en rangos menores de 5 años y/o mayores de 60 años.5,6
La diabetes mellitus (DM) genera inmunosupresión a través de diversos mecanismos:
- Disminución de síntesis y liberación de interleucina 1 e interleucina 6 (IL-1, IL-6) por monocitos y macrófagos en respuesta a los lipopolisacáridos bacterianos.7
- Disminución de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I, en la superficie de las células mieloides.7,8
- Disminuye la quimiotaxis y la capacidad fagocítica de las células polimorfonucleares (PMN).7
- Disminuye los niveles del complemento, especialmente C4.7,8
Es importante mencionar que la DM retarda la cicatrización, lo que permite la entrada a un mayor número de patógenos, por lo que cualquier herida puede representar una vía de entrada para infecciones.
En México, la DM en los últimos 6 años ha tenido un ascenso en la tasa de crecimiento promedio (TCP) en el periodo 2014-2019 con un alza del 5.93 %, siendo los años 2014 a 2015 el pico de la TCP con un incremento del 33.41 %. Son las infecciones inespecíficas la segunda causa de ingreso hospitalario en las personas con DM (ver figura 1).9-14
La infección por VIH se ha mantenido al margen con sólo un incremento en la TCP del 0.74 % del periodo 2014-2020, aunque cabe señalar que se estima que en el periodo 1983-2019 hay un total de casos vivos con SIDA de 87,790, mientras que los que se hayan como serotipo a VIH son un total 92,866 casos vivos representando estos dos un total de 180,656 casos totales de VIH/SIDA en México.15
El aumento constante de personas inmunocomprometidas en México (DM, VIH), puede predisponer al desarrollo de infecciones por S. pyogenes, estableciendo la necesidad de mejorar el conocimiento clínico, diagnóstico y terapéutico de lesiones cutáneas producidas por este microorganismo, con el fin de mejorar el pronóstico del paciente. En cuanto a la erisipela y la celulitis no se conoce con certeza la incidencia real, no hay estudios epidemiológicos recientes en México.16 En cuanto a la fascitis necrotizante, se estima que su incidencia es de 0.4 por cada 100,000 en Estados Unidos, en México tampoco hay estudios epidemiológicos recientes. 17
Factores de virulencia y adherencia a la piel
El primer paso para presentar una infección por S. pyogenes, es la adherencia a células epiteliales gracias a la unión con fibronectina a través de proteínas de unión de fibronectina (Fn-binding), de las cuales se conocen hasta once tipos distintos (figura 2); las Fn-bindings forman un puente con la integrina α5β1 presente en la fibronectina.18 Además, las proteínas M son un grupo de proteínas adhesinas que se pueden anclar a una amplia gama de células. Cabe destacar que la M6 logra anclarse con el cofactor CD46 de los queratinocitos, así como la integrina α5β1 presente en la fibronectina; a su vez, la proteína M funciona como un factor antifagocítico al impedir la maduración del fagosoma e inhibir la deposición del C3b. 19
En el caso del serotipo M1 y la fibronectina del grupo A estreptocóccico tipo A (FbaA), activan y mandan a la célula epitelial señales para ser digerida. Por el otro lado, el serotipo M3 mediante la fibronectina del grupo A estreptocóccico tipo B (FbaB) induce la activación de las proto-oncogene tirosina-proteína quinasa (Src) permitiendo la entrada de la bacteria a la célula. 20
La bacteria cuenta hasta con 120 tipos de diferentes serotipos destacando el M1 y M3, los cuales se encuentran hasta en el 50 % de las infecciones severas estreptocóccicas como lo es la fascitis necrotizante y el síndrome del shock tóxico estreptocóccico;21 cada serotipo posee un número distinto de proteínas, por ejemplo: el serotipo M1/M49 tiene la proteína de unión a la fibronectina del grupo A estreptocóccico tipo A (FbaA).21 El serotipo M1/M6/M12 tiene una proteína de unión a la fibronectina I (SfbI/F1)21 y el serotipo M3 tiene la proteína de unión a la fibronectina del grupo A estreptocóccico tipo B (FbaB). 21
En resumen, los serotipos conocidos de S. pyogenes que se relacionan principalmente con las lesiones cutáneas se describen en la tabla 1.
Mecanismos de evasión de la respuesta inmune
Diversos estudios han demostrado que S. pyogenes al invadir una célula, puede inactivar el complemento. Diversos pacientes que desarrollan infecciones severas estreptocóccicas tienen una deficiencia o disminución de la proteína C3b del complemento, la cual juega un rol importante en la opsonización, estableciendo que los pacientes con diabetes y el paciente con enfermedad renal crónica (ERC) desarrollan con mayor frecuencia este tipo de infecciones. 24
S. pyogenes cuenta con proteasas extracelulares como la exotoxina pirógena estreptocóccica tipo B (SpeB) la cual además de ser proteasa, se comporta como un superantígeno del cual se ha demostrado en estudios que es capaz de degradar el C3b en el suero humano además de inmunoglobulinas (IgG) y citosinas.24,25
Otro factor de virulencia igual de importante es la C5 peptidasas (ScpA), la cual se encarga de inactivar la fracción C5a del complemento, la cual está implicada en la quimiotaxis y el reclutamiento de los neutrófilos al sitio de infección y esto puede ser una de las razones por las cuales inicialmente en la zona de infección no se suele encontrar neutrófilos (figura 3). 25, 26
Otro mecanismo encontrado para evadir el sistema inmune es la secreción de varias enzimas entre las que destacan la enzima degradadora de inmunoglobulina G de S. pyogenes (Mac-1/IdeS) y la endoglicosidasa de estreptococo (EndoS), las cuales son capaces de degradar IgG.24,27 Siendo Mac-1 la principal enzima de éstas en degradar el IgG con el mecanismo de unirse a esta inmunoglobulina provocando una separación proteolítica en el segmento cristalizable inhibiendo de esta forma la unión del complemento y el reconocimiento de la fracción Fc del anticuerpo (figura 3). 28
Mecanismos de lesión de la piel
Una vez dentro de la célula y al haber inhibido al sistema inmune del huésped, continúa el proceso de patogénesis mediante la secreción de sus toxinas y otras enzimas entre las cuales cabe resaltar: la estreptocinasa, enzima proteolítica que transforma el plasminógeno a plasmina; de esta forma, propicia un estado anticoagulante;2 la hialuronidasa, que degrada el ácido hialurónico del tejido conectivo;2 la estreptolisina O que es una citolisina dependiente de colesterol, la cual forma poros en las membranas celulares e inhibe la maduración de los autofagosomas y con ello la fagocitosis;18 la estreptolisina S que es una toxina reconocida como una de las principales claves de la patogenia cutánea, ya que no sólo produce la beta hemólisis de los eritrocitos, si no también en el rompimiento de las uniones intracelulares en la piel, además de provocar apoptosis de los macrófagos, neutrófilos y en últimos estudios se ha demostrado que también está involucrada en la necrosis de los queratinocitos.28 En este estudio se encontró que esta toxina acelera la apoptosis de los queratinocitos después de 6 horas de infección epitelial.28 Los queratinocitos son las células principales de la piel presentes desde la capa basal hasta la capa cornea, por lo que su destrucción representa una importante entrada para infecciones más profundas y aparición de bacteremias. 29
La toxina tiene acción sobre la vía de señalización fosfatidilinositol 3 cinasa y la proteín-cinasa B (PI3k/Akt 1). Esta ruta de forma natural activa la proteín-cinasa B (Akt) la cual fosforila a la caspasa-9 inhibiendo la apoptosis en las células; la estreptolisina S estaría regulando de forma negativa esta ruta, es decir, promoviendo la apoptosis de los queratinocitos. 30
Superantígenos SpeA, SpeB, SpeC: son pequeñas proteínas no glicosiladas, estas proteínas poseen sitios de unión de zinc los cuales representan sitios de alta afinidad para los receptores MHC de clase 2.31 Su importancia recae en la sobreexpresión de la respuesta inmunitaria en el caso de esta bacteria como síndrome del shock tóxico estreptocóccico y la fascitis necrotizante; ahora bien, de forma normal, al interactuar un antígeno con el MHC clase 2, se llega a estimular hasta el 0.01 % de las células T para que den una respuesta óptima al patógeno a tratar mientras que los superantígenos estimulan del 25% al 30%; en consecuencia, se secretan de forma masiva las citosinas inflamatorias interleucina 2 (IL-2), factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón gama (INF γ). Esto conduce a que la persona presente un dolor desproporcional a la herida/traumatismo (en el caso de la existencia de ésta) así como la alta zona eritemato-edematosa y las ampollas (figura 5). 25, 32-34
Tipos de lesiones cutáneas
Las principales lesiones cutáneas generados por S. pyogenes son: la celulitis, la erisipela y la fascitis necrotizante.
El proceso fisiopatológico de las lesiones causadas por S. pyogenes comienza desde que se tiene una herida, éstas pueden ser tan pequeñas como un mal rasurado, una tiña de los pies hasta quemaduras o heridas grandes, el estado inmunológico juega un papel sumamente importante aquí ya que sin un sistema inmune competente S. pyogenes tiene no sólo una vía de entrada libre (herida) si no también un sistema incapaz de eliminarlo dándole la facilidad de secretar todos sus factores de virulencia.
Dentro de la patogénesis de las lesiones cutáneas se deben destacar los serotipos M1, M3 y M6, aislados de la mayoría de las lesiones cutáneas -erisipela, celulitis y fascitis necrotizante- en diversos estudios (figura 6). 18-21
El serotipo M1 se une a la fibronectina gracias a su que cuenta en su arsenal de proteínas con la fibronectina del grupo A estreptocóccico tipo A (FbaA). Este factor, además, le permite la evasión del sistema inmune ya que se ha visto que inhibe el depósito y activación del factor C3b del complemento. Este serotipo cuenta del mismo modo con la proteína de unión a la fibronectina I (SfbI/F1), la cual también interfiere con el depósito de la fracción C3b del complemento. Ésta interactúa con las integrinas de los queratinocitos, enviando una señal para digerir a la bacteria. Cabe mencionar que posiblemente también el serotipo M6 podría tener esta proteína ya que se ha encontrado en diversos aislamientos de proteínas de éste.18, 19
En el serotipo M3 no se encuentra fibronectina del grupo A estreptocóccico tipo A así como la proteína de unión a la fibronectina tipo I. Su unión a la fibronectina se encuentra mediada por la proteína de unión a la fibronectina del grupo A estreptocóccico tipo B (FbaB) la cual, además de permitir la unión, le concede la entrada a la célula mediante un mecanismo de “zipper/cremallera”.21
Es importante señalar que los serotipos M1 y M3 poseen mayores mecanismos de virulencia ya que evaden al sistema inmune de la siguiente forma: inhiben el depósito del C3b, inactivan la fracción C5 del complemento mediante el ScrpA; además, los superantígeno SpeB y las proteínas Mac-1 degradan al IgG. 25
La erisipela es una forma de infección superficial donde la infección por S. pyogenes se limita a las capas superficiales de la epidermis y la dermis. Las manifestaciones clínicas (zona eritematosa limitada, con lesiones de aspecto circular y brillante por edema) estarían generadas por el inicio de la respuesta innata, donde el patógeno ya ha sido detectado con la consecuente respuesta inflamatoria y secreción de citocinas, además de toxinas y enzimas, como la hialurodinasa generadas por el S. pyogenes.18
La progresión de erisipela a una lesión por celulitis es generada por la llegada del S. pyogenes al tejido subcutáneo donde principalmente se encuentra el tejido adiposo y los vasos linfáticos. En este sitio se produce un proceso inflamatorio mucho mayor que en la erisipela, se pierde la limitación y forma circular de la lesión eritematosa inicial.
Para los pacientes con DM es más sencillo progresar y generar un cuadro de celulitis o fascitis necrotizante. Entre los factores involucrados destacan la falta de expresión de MHC tipo 1 en sus células mieloides y con ello la falta de actividad de los linfocitos T CD8. De esta forma, las células infectadas no se reconocen y no pueden terminar en un proceso apoptótico. Otros factores, como la disminución de la fracción C4 del complemento y la disminución en la quimiotaxis de las células polimorfonucleares generan una alteración y disminución en la respuesta inmune a S. pyogenes dándole mayor oportunidad a la bacteria de seguir su curso natural en la infección. 7, 8 ,35
En el tejido subcutáneo, S. pyogenes secreta hialuronidasa, permitiendo la degradación de matriz intersticial hasta llegar a la fascia; a su vez, la estreptolisina S se encargaría de provocar la muerte de un número considerable de queratinocitos, produciendo el aspecto necrótico de la piel en la fascitis necrotizante. 28, 30
El superantígeno SpeB, debido a su gran afinidad por los receptores MHC de clase 2, favorecerían la secreción de manera masiva de citocinas inflamatorias, dando lugar a la aparición de una gran zona de inflamación cutánea, produciendo ampollas con contenido seroso y, de manera progresiva, un contenido seroso/hemorrágico; la aparición de dolor desproporcional a la herida también es consecuencia de la secreción de citocinas. Este síntoma se presenta primordialmente en caso de fascitis necrotizante. El tiempo de aparición de estas lesiones y manifestaciones es determinado por la respuesta inmunológica del huésped, y pude variar de horas a días o semanas (figura 7).35
Características clínicas de las lesiones cutánea secundarias a infección por S. pyogenes
1. Erisipela
La erisipela se caracteriza por manifestarse como una placa eritematoedematosa, brillante y dolorosa, acompañada de fiebre y síntomas generales. Puede aparecer en cualquier zona del cuerpo donde se encuentre la lesión o herida que permite la entrada a la piel lesionada. Los sitios de mayor afección son las piernas, dorso de los pies y cara; en algunos casos, la persona puede presentar fiebre de 38ºC a 40ºC antes de que aparezca la lesión cutánea y ésta se puede diferenciar de una celulitis gracias a las siguientes características (figura 8): 38, 39
a. Las lesiones toman un aspecto circular alrededor del foco de la lesión.
b. Bordes limitados.
c. Tienen un aspecto brillante edematoso y eritematoso.
Celulitis
Al igual que la erisipela, la celulitis puede manifestar síntomas generales antes de que se den las lesiones cutáneas. También puede aparecer en cualquier parte del cuerpo con predominio en piernas y cara, el área afectada se manifiesta como una zona eritemato-edematosa, dolorosa y caliente; el área de la lesión no tiene límites definidos y no posee un aspecto circular de la lesión (figura 9).39, 40
3. Fascitis necrotizante
La fascitis necrotizante suele ser, en mayor medida, una infección polimicrobiana, pero también puede darse el caso de una infección monomicrobiana, resaltando entre las bacterias involucradas a S. pyogenes. La lesión se caracteriza por una rápida necrosis del tejido subcutáneo y la fascia, con una mortalidad que varía desde el 20% hasta el 60%, siendo la DM el principal factor de mortalidad (figura 7 y 9).38 La lesión comienza con una zona eritematosa con hiperalgesia cutánea, pudiéndose confundir con una celulitis infecciosa; sin embargo, el dolor de la fascitis necrotizante es desproporcional con la herida en cuestión siendo el motivo principal por el que las personas acuden a recibir atención médica. 40
Posteriormente comienzan a aparecer de forma progresiva ampollas/bullas, las cuales en su interior tendrán un fluido seroso y, tardíamente, el fluido será hemorrágico. Es importante diferenciar que los microorganismos anaerobios generarían gas en las ampollas/bullas.40
En este punto ya no sólo tendrán predominio las manifestaciones cutáneas si no se recibe un tratamiento adecuado: la persona puede desarrollar un estado de shock séptico o el síndrome del shock tóxico caracterizado por hipotensión, hipoxemia y falla orgánica múltiple. (figura 10). 41
Conclusiones
Las lesiones cutáneas por S. pyogenes en México se encuentran en aumento, tanto en número de casos, como en mortalidad asociada. Estos factores están relacionados con el aumento de personas diagnosticadas con DM y la falta de control metabólico adecuado. Es importante reconocer algunos mecanismos de inmunosupresión asociados a DM y la interacción con los factores asociados a la virulencia de agentes bacterianos dentro del proceso de infección. S. Pyogenes pertenece a la microbiota transitoria de la epidermis y mucosas de todas las personas. Si se favorece la entrada, colonización y se tienen condiciones óptimas de inmunosupresión —como en caso de DM y VIH—, se generarán lesiones cutáneas como erisipela, celulitis y fascitis necrotizante en estas poblaciones. El presente artículo pretende mejorar el conocimiento fisiopatológico de los principales factores de virulencia del S. pyogenes y los mecanismos de producción de las lesiones cutáneas, así como familiarizar al lector con la identificación clínica correcta de estas lesiones para su oportuna diferenciación y obtención de un diagnóstico que mejore el pronóstico del paciente.
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Notas de autor
Dr. Gerardo Gilberto Azúa Díaz. Departamento de Medicina. Edificio 107, Ciudad Universitaria. Universidad Autónoma de Aguascalientes. Avenida Universidad 940. Aguascalientes, Ags., México. Código postal 20131. Teléfono 449 9108440. Correo electrónico: gerardo.azua@edu.uaa.mx
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