INTRODUCCIÓN

Los eventos cardiovasculares son 4 a 10 veces más frecuentes en personas con diabetes mellitus tipo 1 (DM1), especialmente en mujeres, y se presentan a edades más tempranas¹. Actualmente se recomiendan estrategias preventivas para mitigar el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM1 similares a las de aquellos con DM2, pero se desconoce con precisión en qué punto el control de los factores de riesgo puede reducir el riesgo excesivo de muerte y de enfermedad cardiovascular (ECV) en la DM1.

En 2016, Ahlén E et al. publicaron un análisis del Swedish National Diabetes Registry (SNDR) de DM1 adultos, y aquellos con HbA1c <7%, normoalbuminuria, filtrado glomerular ≥60 mL/min y no fumadores tuvieron una mortalidad por todas las causas y cardiovasculares similar a controles no DM1 (HR 1.11 y 0,89 respectivamente), pero tan solo el 16% cumplió estos objetivos. En el otro extremo, en aquellos con HbA1c ≥9,7%, hiperalbuminuria y filtrado glomerular <60 mL/min, la mortalidad tuvo un HR de 13.37².

Las guías de la American Diabetes Association (ADA) 2020³ recomiendan como objetivo glucémico una HbA1c <7%. En el T1D Exchange clinic registry (2019), de Foster et al.⁴, en adultos con DM1 solo el 21% logró el objetivo de HbA1c <7%. El International Diabetes Management Practices Study (IDMPS) evalúa en forma periódica el grado de control de diferentes parámetros en países en desarrollo y en la séptima ola (2016-2017) encontró, sobre 2.000 DM1 evaluados, un valor de HbA1c <7% en el 21,8%⁵.

La tensión arterial (TA) objetivo es de <140/90 mm Hg en quienes no presentan complicaciones micro ni macrovasculares y de <130/80 mm Hg en aquellos con complicaciones. El c-LDL objetivo general es tener <100 mg/dL y en las personas con ECV establecida, <70 mg/dL. En un estudio de Shah et al.⁶, del mismo T1D Exchange clinic registry, el 16% de los varones y el 11% de las mujeres no lograron el objetivo de TA sistólica (TAS) <140 mm Hg y/o TA diastólica (TAD) <90 mm Hg. El IDMPS usó como corte de TA <130/80 mm Hg con cumplimiento de dicho objetivo en el 48,6% y de c-LDL <100 mg/dL en el 49,3%⁷.

La actividad física (AF) es otro objetivo en la DM1. Un estudio observacional de Bohn et al. de una base de datos de Alemania y Austria⁸ de adultos con DM1 encontró una asociación inversa entre AF ≥3 veces/semana vs. ≤2 veces en HbA1c, cetoacidosis diabética, índice de masa corporal (IMC), dislipidemia, hipertensión arterial (HTA), retinopatía y microalbuminuria, pero solo el 18% se hallaba en el grupo más activo y en un 63% la AF fue nula.

El tabaquismo en pacientes con DM1 tiene un efecto multiplicador del riesgo de ECV, muerte prematura, complicaciones microvasculares y mal control glucémico⁹. Otro análisis del SNDR (2014) señaló que el 13,3% de los adultos con DM1 fumaba¹⁰. No hay registros actuales en Argentina de tabaquismo en adultos con DM1. En 2002, en un estudio multicéntrico sobre 306 adultos con DM1 se halló una frecuencia de tabaquismo del 31%¹¹.

Si bien en un principio se consideraba que la insulinorresistencia (IR) no participaba en la fisiopatología de la DM1, desde hace años este concepto se ha modificado y actualmente se entiende que, aunque en menor medida, la IR sí tiene una participación en la fisiopatología de la DM1.

En los últimos años se ha descripto un número creciente de personas con DM1 que asocian criterios del síndrome metabólico (SM), lo cual se ha denominado “diabetes doble”. Este término se utilizó por primera vez en 1991 para describir una combinación de DM1 con características clínicas de la DM2 y la exacerbación de la resistencia a la insulina¹². Se emplea para referirse a personas con DM1 que presentan sobrepeso, antecedentes familiares de DM2 y/o características clínicas de IR¹³. La prevalencia de la DM doble se ha incrementado con la tendencia a la obesidad¹³, y existe evidencia que muestra que individuos con características de DM doble tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones crónicas, más allá del grado de control metabólico evaluado en términos de hemoglobina glicosilada^{15, 16}.

La obesidad induce IR, incrementa la carga sobre las células insulares y potencialmente inicia y acelera los procesos de autoinmunidad en individuos genéticamente predispuestos, por lo cual se la ha llamado “hipótesis del acelerador”. La obesidad también contribuye a la inflamación sistémica crónica, lo que conduce al daño de la célula beta y su apoptosis, favoreciendo la progresión a las diferentes etapas clínicas de la DM1¹⁷.

Merger et al., en 31.119 adultos con DM1, encontraron un 25,5% con SM y estos pacientes presentaron mayor frecuencia de complicaciones macro y microvasculares, independientemente del control metabólico¹⁸. La prueba estándar de oro para medir la sensibilidad a la insulina es el clamp euglucémico hiperinsulinémico, pero su uso no es factible en estudios extensos ni para aplicar en la práctica clínica porque es complejo. La tasa estimada de disposición de glucosa (TeDG), de Williams y Orchard, es un método para evaluar la IR que utiliza variables clínicas (circunferencia de cintura -CC-, HbA1c y presencia de HTA) y que ha sido validada con el clamp de insulina¹⁹.

OBJETIVOS

El objetivo de este estudio fue conocer el cumplimiento de cinco objetivos clínicos en adultos con DM1 claramente relacionados con el riesgo cardiovascular y la asociación del cumplimiento con la TeDG.

MATERIALES Y MÉTODOS

Por interrogatorio, examen físico y registro de historias clínicas, entre junio de 2017 y abril de 2018, se evaluaron pacientes con DM1 ≥18 años, de 14 departamentos de la provincia de Mendoza, con la participación de 38 médicos con formación diabetológica (Grupo de Estudio MENDODIAB-1).

Los profesionales participantes, junto con los pacientes, previa conformidad oral, completaron una base de datos con registros anonimizados, de manera que las respuestas no se asociaran a ningún individuo. El análisis de los datos se realizó con metodología estadística y las conclusiones no fueron trasladadas a ninguna situación clínica individual. Se respetó la confidencialidad de todos los participantes. Por tratarse de una encuesta con anonimización de las respuestas, no se contó con la aprobación de un Comité de Ética de investigación. Cada médico incorporó de manera consecutiva a pacientes con diagnóstico de DM1, según criterio clínico y en tratamiento con insulinización intensiva (basal/bolo o bomba de infusión) iniciada dentro del año del debut.

En la consulta se determinaron: edad, antigüedad de la DM, TA, peso, IMC, CC entre cresta ilíaca y última costilla, frecuencia semanal de AF ≥3 veces/semana (sin incluir tareas del hogar ni forma de transporte), educación secundaria completa, cobertura de salud (pública, obra social o prepaga), y se tomó el último registro de HbA1c y c-LDL de los últimos 12 meses.

Se estableció el cumplimiento de cinco objetivos en base a los siguientes criterios: HbA1c <7%, c-LDL <100 mg/dl, AF ≥3 veces/semana, TAS <140 mm Hg y no tabaquismo. Se determinó la asociación entre el cumplimiento y otras variables clínicas y socioculturales.

La sensibilidad a la insulina se evaluó según la TeDG por fórmula de Williams y Orchard:

Análisis estadístico

Las variables cualitativas se analizaron por test de chi² y las cuantitativas por test de ANOVA I, con análisis post hoc por test de Tukey. Un valor de p<0,05 se consideró estadísticamente significativo. En todos los casos se utilizó un intervalo de confianza del 95%.

Según la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR 2013), la prevalencia de DM en Mendoza era de 8,9% en mayores de 18 años²⁰. Esta provincia tiene un total de 1.886.000 habitantes y el 80% de la población es mayor de 20 años, lo cual hace una estimación de ≈130.000 adultos con DM. Si del 5 al 10% corresponde a DM1, podría considerarse una cifra de entre ≈6.500 y 13.000 adultos con DM1. Para un universo con ese número de DM1, se definió el tamaño muestral en 363 a 374 sujetos, con un margen de error del 5% y un nivel de confianza del 95%.

RESULTADOS

Se incluyeron 415 sujetos con DM1 ≥18 años, 52% mujeres, con una edad media de 34,8±13,9 años y una antigüedad media de la DM de 16,6±12,2 años. Las características de la población se presentan en la Tabla 1.

El 94,8% presentó TAS <140 mm Hg. La prevalencia de HTA (TAS ≥140 mm Hg en la consulta o medicados previamente) fue del 21,4%, y similar en mujeres y varones (19,9% vs. 22,9%; p=0,47). Cuando se consideró HTA a una TAS >130 mm Hg, la prevalencia de HTA fue del 24,8%. La TAS <140 mm Hg fue significativamente más frecuente en mujeres, sujetos más jóvenes, con menor antigüedad de la DM, menor IMC, menor CC y mayor TeDG (Tabla 2).

El 82,4% no fumaba. De los fumadores (17,6%), los varones lo hacían más que las mujeres (23,2% vs. 12,5%; p=0,0045). Los fumadores tuvieron significativa menor edad y realizaban automonitoreo de glucemia capilar (AMGC) con menor frecuencia. Los no fumadores mostraron mayor tendencia, no significativa, a tener HbA1c <7% y a realizar AF 3 veces/semana (Tabla 3).

El c-LDL se analizó en 369 pacientes con datos dentro del último año. El 56,5% presentó c-LDL <100 mg/dL y fue más frecuente en mujeres que en varones (61,8 vs. 50,8%; p=0,035). Los sujetos con c-LDL <100 mg/dL eran más jóvenes, con menor IMC, menor CC y mayor TeDG. El 20,3% recibía estatinas (Tabla 4).

Un 39,1% realizaba AF ≥3 veces/semana y no se encontraron diferencias significativas en cuanto a género, edad, antigüedad de la enfermedad, IMC, ni cobertura de salud. En los más activos hubo una mayor TeDG (8,98 vs. 8,22 mg/kg/min; p=0,001) y mayor porcentaje de nivel de escolaridad secundaria o superior (84,6% vs. 74,3%; p=0,0146) (Tabla 5).

El 20,3% de los pacientes presentó HbA1c <7%. No hubo diferencias significativas por género, edad, IMC, CC, AMGC ≥3/días ni en la antigüedad de la DM. En estos sujetos el nivel de educación secundaria o superior fue del 89% vs. 75,7% (p=0,0092), y quienes lograron HbA1c <7% tenían más frecuentemente cobertura de salud privada con obra social o prepaga (92,4 % vs. 76,9%; p=0,0021) y mayor TeDG (9±2 vs. 8±2 mg/kg/min; p<0,0001) (Tabla 6).

Solo 26 sujetos (6,3%) cumplieron los cinco objetivos propuestos, y fueron el 7,5% de los varones y el 5,1% de las mujeres (no significativo, NS). Aquellos que cumplieron los cinco objetivos, tenían mayor frecuencia de educación secundaria completa o más (96,1% vs. 69,4%; p=0,0027), obra social o prepaga (100% vs. 77,7%; p=0,027) y una mayor TeDG (9,16±2,51 vs. 8,2±2,1 mg/kg/ min; p=0,0264) No hubo diferencias significativas en cuanto al IMC, CC, edad ni en la antigüedad de la DM (Tabla 7).

En forma individual, hubo asociación significativa en la TeDG en cuatro de ellos (TAS <140 mm Hg, c-LDL <100 mg/dL, HbA1c <7% y AF ≥3 veces/semana) y una tendencia en fumadores (Tabla 8).

Tabla 1

Características generales de la población,

DM1: diabetes mellitus tipo 1; IMC: índice de masa corporal.

Tabla 2

Sujetos con tensión arterial < o ≥ 140 mm Hg.

TA: tensión arterial; DM: diabetes mellitus; IMC: índice de masa corporal; TeDG: tasa estimada de disposición de glucosa;AF: actividad física; NS: no significativo.

Tabla 3

Características de fumadores actuales vs. no fumadores.

DM: diabetes mellitus; IMC: índice de masa corporal; AF: actividad física; AMGC: automonitoreo de glucemia capilar; TeDG: tasa estimada de disposición de glucosa; NS: no significativo.

Tabla 4

Características según c-LDL < y > de 100 mg/dL.

DM: diabetes mellitus; IMC: índice de masa corporal; TeDG: tasa estimada de disposición de glucosa; AF: actividad física; NS: no significativo.

Tabla 5

Características en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que realizan actividad física ≥ o < 3 veces/semana.

DM: diabetes mellitus; IMC: índice de masa corporal; AF: actividad física; TeDG: tasa estimada de disposición de glucosa; NS: no significativo.

Tabla 6

Características en relación a HbA1c > o < 7%.

DM: diabetes mellitus; TeDG: tasa estimada de disposición de glucosa; IMC: índice de masa corporal; AMGC: automonitoreo de glucemia capilar; NS: no significativo.

Tabla 7

Cinco objetivos cumplidos por género, edad, antigüedad de la enfermedad, nivel de educación, tasa estimada de disposición de glucosa, índice de masa corporal y circunferencia de cintura.

DM: diabetes mellitus; TeDG: tasa estimada de disposición de glucosa; IMC: índice de masa corporal; NS: no significativo.

Tabla 8

Tasa estimada de disposición de glucosa según cumplimiento de criterios clínicos.

TeDG: tasa estimada de disposición de glucosa; TAS: tensión arterial sistólica; AF: actividad física; NS: no significativo.

DISCUSIÓN

El estudio STENO 2 señaló claramente que el abordaje de los pacientes con DM2 debe ser multifactorial, dirigido al logro concomitante de múltiples objetivos. Dicho estudio demostró que una intervención intensiva, con múltiples combinaciones de fármacos y modificación del estilo de vida, tuvo efectos beneficiosos sostenidos con respecto a las complicaciones vasculares y las tasas de muerte por cualquier causa y por causas cardiovasculares²¹.

El enfoque del tratamiento de los pacientes con DM1 suele ser glucocéntrico, con menor énfasis en el resto de los factores de riesgo cardiovascular. Hasta la década de 1980 la principal causa de mortalidad fue la enfermedad renal²², pero esto ha mejorado en parte debido al mejor control glucémico, y es actualmente la ECV la principal causa de morbimortalidad²³. Si bien la expectativa de vida de las personas con DM1 ha mejorado, aún es menor que la de la población general. Un estudio sueco de 2018 señala que haber sido diagnosticado con DM1 antes de los 10 años representó una reducción de la expectativa de vida de 16 años, y entre los sujetos diagnosticados entre los 26 y 30 años, esta reducción fue de 10 años y la causa principal de mortalidad fue cardiovascular²⁴. Con información de grandes bases de datos, se ha analizado y establecido el cumplimiento conjunto de diversos factores de riesgo en la población adulta con DM1. En Suecia, Rawshani et al., en 2014, encontraron que tan solo el 11% cumplía con un total de cinco objetivos (TAS <140 mm Hg, c-LDL <115 mg/dL, no fumar, no tener presencia de macro ni microalbuminuria y una HbA1c <7%)⁹ y Ahlén E et al., en 2016, sobre 33.915 DM1 adultos, hallaron que el 16% presentaba simultáneamente HbA1c <7%, normoalbuminuria, filtrado glomerular ≥60 mL/min y no fumaba². En nuestro análisis, sobre 415 adultos con DM1 de 14 departamentos de Mendoza, encontramos que solo el 6,2% cumplía a la vez con una HbA1c <7%, TAS <140 mm Hg, c-LDL <100 mg/dL, no fumar y hacer AF estructurada ≥3 veces/semana.

La frecuencia de HTA (paciente medicado o no medicado con TAS >140 mm Hg en la consulta) en nuestra población fue de 21,4%, similar en mujeres y varones (19,9% vs. 22,9%; p=0,47). Según la Cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR 2019)²⁵, la prevalencia de HTA (TA ≥140/90 mm Hg) en la población >18 años de Argentina, por autorreporte, medicación y/o presión arterial elevada por medición, fue de 46,6%, con una alta tasa de control inadecuado. La edad media de nuestro estudio fue de 34,8±13,9 años, y en dicha ENFR para los grupos etarios de 25 a 34 y 35 a 49 años la prevalencia de HTA fue de 23,8 y 41,2% respectivamente. En nuestra evaluación, la TAS <140 mm Hg se observó en un 94,8%. La recomendación de TAS <130 mm Hg la cumplió el 85,5%. El objetivo fue más frecuentemente logrado en mujeres y en sujetos más jóvenes y con menor antigüedad de la enfermedad. Similares resultados describieron Mc Carthy et al.²⁶ en cuanto a género y antigüedad de la DM.

La prevalencia de tabaquismo en la Argentina, según la 4º ENFR, fue del 22,2% (mayor en Mendoza, con un 26,8%), siendo del 25,7% al 26,9% entre los 25 y 49 años. En nuestra población de adultos con DM1 fue del 17,6%. En 2002, cuando la prevalencia nacional en adultos de 17 a 65 años era del 39%, en un relevamiento nacional en 306 adultos con DM1 encontramos que fumaba el 31%¹⁰. Observamos que la prevalencia de tabaquismo en personas con DM1 ha disminuido, pero aún es importante. Una de cada ocho mujeres con DM1 fuma (12,5%) y casi uno de cada cuatro varones (23,2%). Además, los fumadores mostraron menor frecuencia de AMGC y una tendencia a menor frecuencia de HbA1c <7% y de AF. En otro análisis previo detectamos entre los fumadores una menor frecuencia de vacunación antigripal y antineumocócica²⁷. Observamos que los fumadores con DM1 suelen asociar un contexto clínico desfavorable y, por lo tanto, representan una población vulnerable en la que se debe trabajar con énfasis en muchos aspectos, además de inducir fuertemente el abandono del hábito tabáquico.

En lípidos descubrimos que el objetivo de c-LDL <100 mg/dL lo alcanzó el 56,5%, más frecuentemente en mujeres que en varones (61,8% vs. 50,8%; p=0,035), en sujetos más jóvenes, con menor IMC y menor CC. En un estudio de 7.223 pacientes con DM1, Lyons et al.²⁸ encontraron que el 43% de entre 18 y 40 años presentaron valores de c-LDL >100 mg/dL, similar a nuestro trabajo.

Los pacientes con DM1 menores de 40 años tienen un bajo riesgo cardiovascular en un horizonte de 10 años, sin embargo, el riesgo a lo largo de la vida de desarrollar eventos prematuros y muerte cardiovascular es muy alto. Los Standards of Medical Care in Diabetes 2020 de la ADA recomiendan que para sujetos con DM1 menores de 40 años y con otro factor de riesgo cardiovascular (por ejemplo, tener c-LDL >100 mg/dL) sería recomendable el inicio de una terapia de moderada intensidad con estatinas²⁹. En nuestra población, aquellos sujetos con c-LDL >100 mg/dL, solo el 22,9% se encontraba en tratamiento con estatinas, similar a lo descripto por Abed et al.³⁰, donde solo el 25% de los adultos jóvenes con DM1 de 18 a 25 años con criterio de uso de estatinas estaba medicado.

El 39% cumplía una AF estructurada ≥3 veces/ semana. Los sujetos activos tenían mayor nivel de educación y mayor sensibilidad a la insulina. En un reciente informe hallamos que, comparando a DM1 con tres o más sesiones de ejercicios semanales vs. aquellos que no hacían ninguna, los activos demostraron mejor HbA1c, menor frecuencia de obesidad y menor frecuencia de tabaquismo³¹.

El parámetro que presentó un menor porcentaje de cumplimiento fue la HbA1c <7%, siendo el 20,3% de la muestra. En un análisis secundario de salud cardiovascular del T1D Exchange clinic registry¹⁹ en 7.153 DM1 adultos, McCarthy et al. encontraron que 27% alcanzaba una HbA1c <7%, siendo este el objetivo menos cumplido, seguido por la AF >150 minutos/semana (33% de la muestra), similar a nuestros hallazgos.

Solo el 6,2% de nuestra población adulta con DM1 cumplió con los cinco objetivos y esto se asoció a un mayor nivel de instrucción, cobertura de salud por obra social o prepaga y una mayor TeDG. Nystrom et al., en un estudio sueco con 17.053 individuos con DM1 en un seguimiento por 7,1 años, encontraron que aquellos con DM1 y TeDG >8 mg/kg/min tenían la misma supervivencia esperada comparada con la población general sueca, a pesar de tener HbA1c 7,7%. También describieron una asociación continua entre la TeDG y la mortalidad, y sugirieron que la TeDG es un excelente predictor de sobrevida en la DM1³².

Epstein et al. encontraron que el tercil inferior de la TeDG analizada en una muestra de pacientes con DM1 se asociaba a obesidad, carga genética de DM2 y etnia (raza negra). Además, los valores más bajos de TeDG se asociaban a una mayor frecuencia de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía)³³. Olson et al. encontraron que la TeDG fue un predictor de mortalidad en la DM1 de la misma magnitud que la presencia de signos de isquemia en el electrocardiograma³⁴. Y en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) se encontró que el valor basal de TeDG fue un mejor predictor del desarrollo de enfermedad coronaria que la presencia de elementos de SM o la dosis diaria total de insulina³⁵. En nuestro estudio hallamos asociación significativa entre la TeDG en quienes cumplían los cinco objetivos (TeDG 9,16 mg/kg/min) y en forma individual en cuatro de ellos (TAS <140 mm Hg, c-LDL <100 mg/dL, HbA1c <7% y AF ≥3/semana), además de una tendencia en fumadores.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. La muestra de 415 DM1 la conformaron pacientes que estaban en seguimiento por médicos con experiencia en la atención de personas con DM1. Por ello no podemos generalizar nuestros resultados al total de DM1 de Mendoza, sin embargo, el sistema provincial estatal de salud provee asistencia a las personas con DM1 por profesionales capacitados. El 77% de la muestra correspondió a pacientes con cobertura médica por obra social o prepaga, y el 23% con cobertura por parte de la Seguridad Pública. En Argentina se estima que el 36% de la población corresponde a la Seguridad Pública³⁶. Desde el punto de vista metodológico, no contamos con un análisis de regresión logística de los datos, aunque esto no modificaría las conclusiones de nuestro estudio.

CONCLUSIONES

En 415 adultos con DM1 y una edad media de 34,8 años, encontramos TAS <140 mm Hg en el 94,8%, no tabaquismo en el 82,5%, c-LDL <100 mg/dL en el 56,5%, AF estructurada ≥ a 3 veces a la semana en el 39% y HbA1c <7% en el 20,3%, y tan solo el 6,2% cumplía todos los criterios a la vez. La TeDG se comportó como un fuerte predictor positivo de potencial beneficio, como herramienta en la práctica clínica, para orientar medidas preventivas al mejorar la evaluación de riesgos en personas con DM1.

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Información adicional

Conflictos de interés: los autores declaran que no existe conflicto de interés.

Edita: Sello Editorial Lugones, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.