Artículo de revisión sistemática

Hallazgos histopatológicos pulmonares asociados a COVID-19. Una revisión sistemática y metaanálisis

Histopathological findings in lungs of COVID-19 infected subjects. A systematic review and meta-analysis

Rodríguez Funes, María Virginia; Herrera Huezo, Héctor A.; Ortiz Segura, Andrea; Belem Osorio, Cecilia; Molina González, Dennys; Meléndez, Verónica Reina; Vindell González, Juan José; Ortiz-Muñoz, Luis; Rada, Gabriel

María Virginia Rodríguez Funes

virginiarodriguezf61@gmail.com

Hospital Nacional Rosales y Salvadoreños por la Evidencia Cientifica en Salud (SECIENSA) El Salvador

Héctor A. Herrera Huezo

SECIENSA El Salvador

Andrea Ortiz Segura

SECIENSA El Salvador

Cecilia Belem Osorio

SECIENSA El Salvador

Dennys Molina González

SECIENSA El Salvador

Verónica Reina Meléndez

SECIENSA El Salvador

Juan José Vindell González

SECIENSA y Universidad de El Salvador El Salvador

Luis Ortiz-Muñoz

Centro de Evidencia UC, Centro Asociado Cochrane Chile, Pontificia Universidad Católica de Chile Chile

Gabriel Rada

Epistemonikos Foundation, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Chile

Alerta

Ministerio de Salud, El Salvador

ISSN-e: 2617-5274

Periodicidad: Semestral

vol. 6, núm. 1, 2023

ralerta@salud.gob.sv

Recepción: 10 Junio 2022

Aprobación: 28 Julio 2022

Publicación: 30 Enero 2023

URL: http://portal.amelica.org/ameli/journal/419/41936914193691009/

DOI: https://doi.org/10.5377/alerta.v6i1.14324

Citación recomendada:Rodríguez-Funes MV, Herrera Huezo H, Segura A, Osorio C, Molina D, Meléndez V, Vindell J, Ortiz Muñoz L, Rada G. Hallazgos histopatológicos pulmonares asociados a COVID-19. Una revisión sistemática y metaanálisis. Alerta. 2023;6(1):43-60. DOI: 10.5377/alerta.v6i1.14324

Modelo de publicación sin fines de lucro para conservar la naturaleza académica y abierta de la comunicación científica

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Resumen: Introducción. La COVID-19 es una nueva enfermedad que requería resultados prontos provenientes de la investigación. Un abordaje para la comprensión de su fisiopatología es conocer el daño a nivel histopatológico que genera en los pulmones de los afectados. Objetivo. Proveer un resumen riguroso de la evidencia disponible sobre los hallazgos histopatológicos pulmonares en pacientes con COVID-19. Metodología. Se desarrolló una revisión sistemática con metaanálisis de proporciones. Se incluyeron estudios primarios de cualquier diseño que tuvieran datos primarios de hallazgos histopatológicos de pulmones en pacientes COVID-19. Se excluyeron revisiones y guías. Las fuentes de información fueron el repositorio centralizado Living OVerview of Evidence, PubMed/Medline, LitCovid, la base de datos COVID-19 de la Organización Mundial de la Salud, y medRxiv hasta el 3 de abril 2021. La evaluación del riesgo de sesgos se realizó utilizando las herramientas del Instituto Joanna Briggs para series de casos y reportes de casos. Se extrajo cada dato de hallazgo pulmonar histopatológico. Se calcularon las frecuencias encontradas y los datos de los hallazgos más frecuentes fueron resumidas en metaanálisis usando el método de efectos aleatorios de Der Simmonian-Liard. Se midió la heterogeneidad. Resultados. Los criterios de inclusión fueron cumplidos por 69 artículos sumando 594 sujetos. Presentaron bajo riesgo de sesgos 35 artículos. El metaanálisis de proporciones mostro daño alveolar difuso en 0,62 (IC 95 % 0,51-0,72), I02 59 % (p < 0,01), en su fase temprana (85,14 %). Conclusión. El daño alveolar difuso temprano fue el hallazgo histopatológico más frecuente en muestras pulmonares de pacientes con COVID-19.

Palabras clave: COVID-19, revisión sistemática, autopsia, patología, pulmón.

Abstract: Introduction. COVID-19 is a new disease that required prompt results from research. One approach to understanding its pathophysiology is to know the histopathological damage generated in the lungs of those affected. Objective. To provide a rigorous summary of the available evidence on pulmonary histopathological findings in patients with COVID-19. Methodology. A systematic review with a meta-analysis of proportions was developed. Primary studies of any design that had primary data on histopathologic findings of lungs in COVID-19 patients were included. Reviews and guidelines were excluded. Data sources were the Living OVerview of Evidence centralized repository, PubMed/Medline, LitCovid, the World Health Organization COVID-19 database, and medRxiv until April 3, 2021. A risk of bias assessment was performed using the Joanna Briggs Institute tools for case series and case reports. Each histopathologic pulmonary finding was extracted. The frequencies found were calculated, and the data for the most frequent findings were summarized in meta-analyses using the Der Simmonian-Liard random-effects method. Heterogeneity was measured. Results. Inclusion criteria were met by 69 articles totaling 594 subjects. Thirty-five articles were at low risk of bias. Meta-analysis of proportions showed diffuse alveolar damage in 0.62 (95 % CI 0.51-0.72), I02 59 % (p < 0.01), in its early phase (85.14 %). Conclusion. Early diffuse alveolar damage was the most frequent histopathological finding in lung specimens from patients with COVID-19.

Keywords: COVID-19, systematic review, autopsies, pathology, lung.

Introducción

La COVID-19 es una infección causada por el coronavirus SARS-CoV-2. Fue identificada inicialmente en Wuhan, China, el 31 de diciembre de 2019; tres meses después, se habían identificado casi medio millón de contagios a lo largo de 197 países, esto llevó a que la Organización Mundial de la Salud declarara una pandemia por COVID-19 el 11 de marzo de 2020 1,2 .

La principal fuente de transmisión del SARS-CoV-2 es la vía aérea, a través de las gotas producidas en las vías respiratorias y por contacto. Se ha reportado un periodo de incubación promedio de 5,1 días (IC 95 %, 4,5 a 5,8 días); pero pueden ocurrir variaciones dependiendo del estado inmunológico del paciente 1 . Los síntomas de leve a moderado que se registran con mayor frecuencia son: fiebre 88,7 % (IC 95 % 84,5-92,9 %), tos 57,6 % (IC 95 % 40,8-74,4 %) y disnea 45,6 % (IC 95 % 10,9-80,4 %) 3 , con un 17,5 % de infectados asintomáticos 1 . Las complicaciones se han presentado en el 20,3 % (IC 95 % 10-30,6 %) y se registran como complicaciones más frecuentes: el síndrome de distrés respiratorio agudo 32,8 % (IC 95 % 13,7-51,8 %); el daño cardíaco agudo 13 % (IC 95 % 4,1-21,9 %), el daño renal agudo 7,9 % (IC 95 % 1,8-14 %) y el choque 6,2 % (95 % IC 3,1-9,3 %) 3 . En relación con la mortalidad, se describe una variación del 0,5 % al 13,9 % (IC 95 % 6,2-21,5 %) 2,4 , que depende de los contextos y los grupos etarios en quienes se han reportado.

Los hallazgos de laboratorio descritos para la enfermedad son: hipoalbuminemia 75,8 %, (IC 95 % 30,5-100 %), proteína C reactiva alta 58,3 % (IC 95 % 21,8-94,7 %), deshidrogenasa láctica alta (LDH) 57 % (IC 95 % 38,0-76 %), linfopenia 43,1 %, (IC 95 % 18,9-67,3 %), y altos niveles de tasa de sedimentación eritrocítica 41,8 % (IC 95 % 0,0-92,8 %) 5 .

Inicialmente había dos teorías sobre la fisiopatología del síndrome de distrés respiratorio; la primera que trata sobre la lesión directa al tejido pulmonar que genera un daño alveolar difuso, esto hace énfasis en el papel central de la injuria difusa al epitelio hasta el compromiso del endotelio de los acinos pulmonares distales 3 ; la segunda, que presume que el virus del SARS-Cov-2 genera un daño indirecto producto de una complicación provocada por coagulopatía y trombosis; la injuria endotelial que es causada por la enfermedad rompe la regulación vaso pulmonar, genera un desajuste ventilación-perfusión que a su vez promueve trombogénesis y trombosis 4 . Esta última teoría ha sido apoyada por los siguientes hallazgos clínicos indirectos reportados: a. Altos niveles de dímero D reportados en varios pacientes; b. Reportes de mejoría clínica respiratoria de los pacientes con el uso de heparinas; c. Alta incidencia de trombosis en los pacientes críticamente enfermos; d. y algunas referencias a hallazgos reportados en autopsias 4,5 .

Los exámenes histopatológicos de los pulmones afectados podrían mostrar los cambios morfológicos y orientar a una mejor comprensión de la fisiopatología de la insuficiencia respiratoria, del síndrome de distrés respiratorio y la muerte consecuente. Hasta abril 2021, se habían publicado varios reportes sobre estos hallazgos, por lo que se consideró que podría ser oportuno hacer un resumen sistematizado de estos, a través de un proceso innovador y ágil con herramientas tecnológicas; es por ello que se plantea el presente estudio que tiene por objetivo proveer una revisión sistemática con metaanálisis de la evidencia disponible a esa fecha, sobre los hallazgos histopatológicos pulmonares de autopsias y biopsias de pacientes con COVID-19.

Metodología

Esta revisión sistemática se ha elaborado de acuerdo a la guía PRISMA 2020 6 y es parte de un proyecto global, con un protocolo general que estableció objetivos compartidos y metodología de síntesis de múltiple evidencia. Este fue conducido en paralelo por grupos de trabajo, que abordaron diferentes preguntas relacionadas con la COVID-19. Dicho protocolo fue previamente publicado 7 . El protocolo para esta revisión sistemática específica fue adaptado a sus requerimientos y registrado en la plataforma PROSPERO con el número de registro CRD42020190598. Un equipo central llamado «COVID-19 L·OVE Working Group», coordinó las tareas que apoyaron a los autores de todas las preguntas y proporcionó el apoyo metodológico. La presente pregunta fue sometida por el equipo de autores y aceptada por este equipo central para participar en el Proyecto Global 7 .

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusión de los estudios fueron: cualquier diseño de estudio primario cuantitativo y revisiones sistemáticas con datos crudos que permitieran el cálculo de frecuencias para cada hallazgo histopatológico específico encontrado en los pulmones de los pacientes con COVID-19, en los que se utilizó cualquier abordaje (autopsias [abiertas o mínimamente invasivas], biopsias), con texto completo disponible, en cualquier estado de publicación y en cualquier idioma abordable a ser traducido.

Se excluyeron los siguientes: hallazgos en animales, hallazgos de otros coronavirus diferentes a SARS-CoV2, casos de COVID prolongado o del periodo convaleciente, editoriales, comentarios, revisiones narrativas/guías de bioseguridad para autopsias o cualquier otro documento sobre procedimientos en autopsias o protocolos de bioseguridad para manipuladores de muestras, artículos que clasificaban las causas de muerte o solo con fotografías de hallazgos histopatológicos pero sin descripción textual, así como artículos que describían métodos moleculares de análisis o que estudiaban marcadores inflamatorios.

Tipos de participantes

Los hallazgos histopatológicos debían provenir de las muestras de casos confirmados de COVID-19, definido y aceptado por los autores de los estudios (reacción en cadena de polimerasa reversa Rt-PCR, radiografía de tórax, tomografía de tórax o cualquier otro método diagnóstico aprobado), independientemente de la edad, del sexo, del desenlace (vivo o fallecido), y del manejo intrahospitalario o ambulatorio.

Tipo de condición

COVID-19 activo.

Tipo de resultados

Resultado primario: Hallazgo histopatológico pulmonar individualizado. Esta variable se dejó abierta para introducir todos los hallazgos posibles y no excluir ningún hallazgo inesperado.

Fuentes de Información

Fuentes electrónicas

La fuente principal utilizada fue la base de datos Epistemonikos 8 , y dentro de esta, en la plataforma L·OVE 9 . El equipo de mantenimiento de la plataforma Epistemonikos realizó la búsqueda de la literatura usando el siguiente abordaje: 1. Se identificaron los términos relevantes a la población y resultados, como componentes de la estrategia de búsqueda, se utilizó la tecnología Word2Vec para el cuerpo de documentos disponibles en la base de datos; 2. Se discutieron los términos de búsqueda con expertos de contenido y métodos para identificar términos relevantes, irrelevantes o faltantes; 3. Se creó una estrategia booleana sensible para el acompañamiento de los términos relevantes; 4. Se analizaron iterativamente los artículos no detectados por la estrategia booleana, y 5. Se refinó la estrategia.

El algoritmo de inteligencia artificial utilizado en el Coronavirus/COVID-19 topic of the L·OVE platform proveía notificaciones instantáneas al identificar artículos con una alta similitud de ser elegibles. Los autores rastrearon aquellas notificaciones relacionadas con los hallazgos histológicos pulmonares sobre COVID-19, desde el 1 de mayo 2020 hasta el 3 de abril 2021. Se hicieron búsquedas adicionales usando descriptores altamente sensibles en PubMed/MEDLINE y en la base de datos de la OMS sobre Covid-19. Además se buscaron textos completos en las siguientes bases de datos electrónicos: LitCovid, BioRxiv y medRxiv. También se buscó en estas bases hasta el 3 de abril 2021. En ninguna búsqueda se hizo restricción de diseño de estudios, estado de publicación o lenguaje.

Otras fuentes

Con el fin de identificar artículos que pudieran haber quedado fuera de la búsqueda electrónica inicial, se hizo lo siguiente: 1. Se tamizó la lista de referencias de otras referencias sistemáticas y de estudios primarios; 2. Se cribó la lista de referencias de revisiones narrativas y otros documentos; 3. Se hizo la revisión de sitios web o bases de datos de las agencias regulatorias y de las Naciones Unidas que informaban sobre COVID-19; 4. Se enviaron correos electrónicos para contactar a cada uno de los autores de los estudios incluidos, y de esta forma solicitarles publicaciones adicionales y más datos de los estudios que no estaban claros o no se mencionaban.

Estrategia de búsqueda

Se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda en la base de datos de Epistemonikos, y en PubMed/MEDLINE (coronavir* OR coronovirus* OR “corona virus” OR “virus corona” OR “corono virus” OR “virus corono” OR hcov* OR “covid-19” OR covid19* OR “covid 19” OR “2019-nCoV” OR cv19* OR “cv-19” OR “cv 19” OR “n-cov” OR ncov* OR “sars-cov-2” OR “sars-cov2” OR (wuhan* AND (virus OR viruses OR viral) OR coronav*) OR (covid* AND (virus OR viruses OR viral)) OR “sars-cov” OR “sars cov” OR “sars-coronavirus” OR “severe acute respiratory syndrome” OR “mers-cov” OR “mers cov” OR “middle east respiratory syndrome” OR “middle-east respiratory syndrome” OR “covid-19-related” OR “SARS-CoV-2-related” OR “SARS-CoV2-related” OR “2019-nCoV-related” OR “cv-19-related” OR “n-cov-related”) AND “autopsy” OR “autopsies” OR “pathology” OR “pathology features” OR “histology” OR “biopsy” OR “thrombosis”.

Proceso de selección

Los resultados de la búsqueda de la literatura en Epistemonikos fueron incorporados automáticamente en la plataforma L·OVE (hallazgo automatizado), en donde se identificó la duplicidad a través de un algoritmo que comparaba identificadores únicos (ID de base de datos, DOI, registro ID del estudio) y detalles de las citas (ej. nombre de los autores, revista, año de publicación, volumen, número de páginas, título del artículo y resumen del artículo).

En la plataforma L·OVE, dos investigadores, de forma independiente, cribaron los títulos y los resúmenes entregados por la búsqueda contrastada con los criterios de inclusión. Se obtuvieron los textos completos para todos los títulos que parecían cumplir los criterios de inclusión o requerían más análisis para decidir su inclusión. Se registraron las razones para la exclusión de algunos estudios en cualquier estadio de la búsqueda y se trazó el proceso de selección de los estudios en un diagrama de flujo adaptado al propósito del estudio.

Proceso de recolección de datos

Se utilizó un formato estandarizado en Excel, donde se incluyeron los datos de cada estudio incluido. Se recolectaron los datos del resultado primario y secundario, además de la siguiente información: diseño de estudio, estado de la publicación, contexto (ubicación/país donde las autopsias se realizaron), número de sujetos incluidos, número de sujetos con examen histológico de tejido pulmonar, la fuente de financiamiento, revelación de conflictos por los investigadores, método diagnóstico para COVID-19, método para recuperar las muestras para el examen histológico; y datos para evaluar el riesgo de sesgos de cada estudio individual. Los desacuerdos se resolvieron por discusión y verificación de los datos de los artículos, y un autor que ejercía de árbitro adjudicaba los desacuerdos no resueltos.

Elementos de los datos

Los resultados fueron presentados en frecuencias para cada hallazgo individual distinguible descrito como hallazgo morfológico histológico por sujeto incluido en cada estudio. Las frecuencias fueron extraídas de cada estudio proveniente de distintas presentaciones: algunas en cuadros resumen, otros de descripciones detalladas con fotografías de los hallazgos. Las descripciones de los hallazgos y las denominaciones fueron revisadas por una especialista en patología para poder resumir las descripciones morfológicas similares sin error y de forma adecuada.

Los artículos que no incluían el número de sujetos en quienes se presentó algún cambio morfológico, se asumió que todos los sujetos lo presentaban.

Evaluación del riesgo de sesgo

Cuatro revisores realizaron evaluaciones independientes sobre el riesgo de sesgo de cada estudio, se utilizó la herramienta de evaluación crítica creada por el Instituto Joanna Briggs (dos revisores para las series de casos y otros dos revisores para los reportes de casos) 10 . Las respuestas a las preguntas guías y la información de apoyo colectivo llevó a un juicio del nivel-dominio en la forma de «bajo riesgo de sesgos», «algunas dudas», «no claro» y «alto riesgo de sesgos». Estos juicios de nivel-dominio conformaron a su vez un juicio global de «riesgo de sesgos» para cada resultado. Las diferencias entre los revisores fueron resueltas a través de la discusión hasta alcanzar un consenso. Cuando fue necesario, fue consultado un tercer revisor para dirimir las discrepancias.

Medidas

Cada cambio morfológico que se identificó a nivel histológico pulmonar específico era contado y presentado como una frecuencia simple para cada estudio.

Método de síntesis

Las frecuencias totales de los hallazgos para cada estudio fueron resumidas en frecuencias, luego se calcularon las proporciones globales del número total de sujetos como referencia (594), posteriormente, se desarrolló un metaanálisis de proporciones para los dos hallazgos histológicos más frecuentes usando el ambiente de software libre para computación estadística R con un modelo de efectos aleatorios con el método DerSimonian-Liard. La proporción global se presenta con su respectivo intervalo de confianza del 95 %. La heterogeneidad fue calculada usando el estadístico I². También se realizó un análisis de sensibilidad en el que se removieron del metaanálisis los reportes que habían sido considerados como de «alto riesgo de sesgos».

Resultados

Resultados secundarios: Características demográficas de los sujetos incluidos, lugar de fallecimiento (intrahospitalario/extrahospitalario) (Tabla 1).

Se encontró un total de 252 referencias en la plataforma L·OVE y 170 en PubMed y otras búsquedas. Después de verificar los títulos, resúmenes y duplicados, se seleccionaron 185 estudios para su potencial inclusión. Se separaron aquellos artículos que reportaban hallazgos histológicos de órganos que no fueran pulmones, así como aquellos que reportaban solo medidas de bioseguridad para autopsias. Luego, se excluyeron 116 artículos, quedaron 69 para inclusión, que sumaron un total de 595 sujetos. Se encontraron dos artículos que reportaban hallazgos del mismo sujeto 11,12 . Finalmente se tuvo un total de 594 sujetos. Esto puede visualizarse en el flujograma PRISMA, (Figura 1).

Características de los estudios

Se incluyó un total de 69 estudios, de estos, 38 eran reportes de caso 11- 48 y 31, series de casos 3-5,49-76 . De los artículos incluidos 67 estaban publicados en revistas revisadas por pares y dos estaban publicados en las bases «antes de impresión» (preprints). Las características demográficas fueron: 381 hombres, 179 mujeres y 34 no especifican el sexo de los sujetos. La edad media para la serie de casos fue de 87,57 años ± DE 1,57, y para el reporte de casos 61,85 años ± DE 1,51. Los estudios fueron realizados en 11 diferentes países, la mayoría en los Estados Unidos de América, (Tabla 1).

Se reportaron 461 muertes intrahospitalarias, 29 extrahospitalarias, tres no fallecidos, 104 no estaba claro el dato y una no la reportaban.

Respecto a las pruebas diagnósticas de confirmación de COVID-19, en 81 pacientes solo se realizó por hisopado nasofaríngeo, en seis pacientes no había mención de cómo habían confirmado el diagnóstico, uno mencionaba por descarte de muchos virus respiratorios, uno por tomografía computarizada y uno por radiografía de tórax (Tabla 1).

Las muestras para examen histológico fueron recuperadas en su mayoría por autopsias abiertas, pero hubo descripción de modalidades como diez biopsias percutáneas guiadas por ultrasonografía, tres biopsias quirúrgicas y dos toracoscopías (Tabla 1). Todas las muestras fueron teñidas con hematoxilina y eosina, examinadas con microscopía regular y electrónica, y además, se les realizaron pruebas de inmunohistoquímica.

Riesgo de sesgos de los estudios

Series de casos: 14 artículos (41,36 %) fueron evaluados como «bajo riesgo de sesgo» de los cuales seis presentaban control de los diez riesgos de sesgo requeridos para la evaluación de las series de casos (19,35 %), y ocho con control de nueve de los riesgos de sesgos. El sesgo de «mención de criterios de inclusión» estaba ausente en cinco artículos y en diez artículos estaban, pero no eran claros. El sesgo más frecuentemente no controlado fue el «adecuado procesamiento estadístico de los datos», en 19 de las series (61,29 %). El sesgo que fue controlado en un 100 % fue el «reporte claro del desenlace del estudio», seguido por el sesgo de «reporte claro de las características demográficas de los sujetos incluidos en la serie» y el «reporte claro de la información clínica de los sujetos incluidos» en 90 % cada uno.

Reporte de casos: 29 artículos fueron evaluados como «bajo riesgo de sesgo» (76,31 %). De los cuales 20 cumplían con los siete requisitos de control de riesgo de sesgo para reportes de casos y nueve cumplían con seis requisitos. Los dos sesgos que fueron controlados en el 100 % fueron el «reporte claro del desenlace» y el «artículo deja una lección», seguidos por el sesgo «la historia del paciente fue claramente presentada y usada como línea de base en el tiempo» en un 90 %.

Hallazgos morfológicos histopatológicos

Por frecuencias simples, el hallazgo más común fue el daño alveolar difuso (DAD) en 323 casos (55,72 %) con los componentes tempranos de trombos de fibrina plaquetarios, membranas hialinas y edema en 275 casos (85,14 %) seguido por cualquier trombosis arterial (microtrombosis y macrotrombosis) en 271 casos: 252 microtrombosis y 231 macrotrombosis, de los cuales en 19 casos de macrotrombosis identificadas no estaban en conjunción con microtrombosis. En 117 sujetos que se presentaron con cualquier trombosis arterial, no se describió DAD equivalente a 43,17 % de todos los sujetos con trombosis (Tabla 2).

Los datos obtenidos por el metaanálisis de proporciones fueron de 0,62 para DAD (IC 95 % 0,51- 0,72), heterogeneidad I² 59 % (p < 0,01), y 0,40 para cualquier trombosis arterial (IC 95 % 0,31- 0,49), heterogeneidad I² 58 % (p < 0,01) (Figura 2 y Figura 3).

Se realizó un análisis de sensibilidad, se removieron todos los artículos con al menos un factor de alto riesgo de sesgos, se obtuvo 0,65 para DAD (IC 95 % 0,54 - 0,76) , heterogeneidad I² 59 % (p < 0,01), y 0,43 para cualquier tipo de trombosis (IC 95 % 0,33 - 0,54), heterogeneidad I² 62 % (p < 0,01).

Discusión

Esta revisión sistemática logró su propósito de resumir un importante número de hallazgos histológicos recuperados de muestras pulmonares en pacientes COVID-19, a través del uso de una nueva tecnología de búsqueda rápida y sensible, que fue la plataforma L·OVE en la base de datos de Epistemonikos. La mayoría de los hallazgos procedían de pacientes que habían fallecido, a nivel intra o extrahospitalario y los pacientes de quienes se tomó muestras en vida, que posteriormente fallecieron. Al inicio de la pandemia, los resultados salían lentamente debido a las precauciones extremas que tomaban en patología por la naturaleza contagiosa de la enfermedad, pero cuando se empezó a reportar que se podían realizar autopsias con seguridad, las publicaciones aumentaron.

Al final del año 2020, muchos artículos que habían sido publicados en formato «preimpresión» fueron luego publicados en revistas evaluadas por pares, excepto por dos que aún al momento de finalizar este documento seguían como preimpresión y por consiguiente no evaluada por pares. Por ello, los investigadores se mantuvieron pendientes de los artículos duplicados.

La literatura actualmente disponible incluida, referente a los hallazgos histológicos pulmonares en pacientes COVID-19 es heterogénea, ya que cada publicación responde a distintos objetivos: apoyar teorías diferentes para la causa de la insuficiencia respiratoria y la causa de muerte 5,54,56 ; por ser el primer reporte de autopsia en paciente COVID-19 hecho en el país o región 11,37,45 ; muertes en casa no diagnosticadas pero con síntomas sugestivos previos o para añadir un hallazgo extraordinario , como ser joven, morir en otro país u otro hallazgo relevante 11,12 . Esto generó una limitación a este estudio, ya que introduce un sesgo de selección al ser casos «escogidos» por los autores. La otra limitación fue la definición de COVID-19, no todos los sujetos incluidos fueron diagnosticados por Rt-PCR, pre o post mortem, hubo un caso que se le realizó la autopsia y se diagnosticó por exclusión de la presencia de otros virus. Pero aún con estas limitaciones se considera que esta revisión da luz a muchas inquietudes sobre la causa de la insuficiencia respiratoria. Si bien se describieron algunos hallazgos, que en muchos casos pudieron ocurrir por causas subyacentes de los sujetos, el más frecuente fue el DAD en todas sus etapas, que es una característica morfológica que acompaña al síndrome de distrés respiratorio agudo, indistinto de su origen. Sin embargo, se debe resaltar el hallazgo frecuente de alteraciones morfológicas en etapas tempranas del DAD, con sus típicas membranas hialinas, plaquetas intraalveolares y trombos de fibrina y edema, al momento del fallecimiento y no en las etapas de consolidación hacia la fibrosis como en la neumonía aguda fibrinosa y organizada, reportado en seis casos de autopsias 54 . También es importante observar que no había diferencias entre los pacientes fallecidos en casa y los que fallecían con insuficiencia respiratoria en ventilación mecánica. Sobre la teoría de la hipercoagulabilidad que llevó a muchos clínicos a utilizar heparinas a altas dosis y dar aspirina, tampoco se ve una diferencia en aumento de su presencia en relación con los pacientes críticamente enfermos.

Estos hallazgos pueden orientar la práctica clínica, con respecto a la anticoagulación agresiva que se proponía en un momento del manejo de la enfermedad. También el hecho de encontrar pocas infecciones bacterianas concomitantes y así hacer un uso racional de los antibióticos en estos pacientes. Todavía persiste mucho que aprender sobre esta enfermedad, sobre todo que a medida que aparecen nuevas variantes también el comportamiento clínico y su afectación sistémica puede variar. La mayoría de estos reportes son de la variante inicial.

Conclusión

El cambio morfológico a nivel histológico más frecuente es el daño alveolar difuso, indistinto al producido por diferentes infecciones virales, sin encontrarse una característica patognomónica específica que diagnostique la COVID-19.

Agradecimiento

A Dra. YC Shen por haber traducido los manuscritos publicados en chino mandarín. A Dra. Lisbeth Serpas por haber revisado los hallazgos individualizados de cada estudio y homologados los similares para una adecuada categorización. A los miembros de COVID-19 L·OVE Working Group y Epistemonikos Foundation que hicieron posible la construcción del sistema de identificación de los estudios y la compilación de la información necesaria para este proyecto.

Financiamiento

No hubo ninguna fuente de financiamiento.

Figura 1
Flujograma PRISMA de los estudios incluidos

Figura 2
Hallazgos histológicos individualizados, sus frecuencias y porcentajes

Figura 3
Forest plot del meta análisis de proporciones para cualquier trombosis arterial

Tabla 1.0

Características de los estudios y los pacientes incluidos

Autor, revista evaluada por pares o preimpresión, DOI y fuente de financiamiento | Número de pacientes | Participantes incluidos | Lugar de la muerte | Método diagnóstico | Ciudad, país | Obtención de la muestra
Series de casos
Lax SF, 2020 Revista DOI: 10.7326/m20-2566 No tuvo financiamiento 77 | 11 | 8 hombres en estratos edad:1 de 90 años;5 de 80 años;1 de 70 años;1 de 60 años.3 mujeres: 2 de 80 años y 1 de 70 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Styria, Austria | Autopsia abierta
Bryce C, 2020 Preprint MedRxiV DOI: 10.1101/2020.05.18.20099960 No tuvo financiamiento 49 | 25 | No está clara la distribución de género. Edad media 67,5 años (IC 95 % 34-84) | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Nueva York, EEUU | Autopsia abierta
Wichman D, 2020 Revista DOI: 10.7326/M20-2003 Financiado por la U de Hamburgo 50 | 12 | 9 M y 3 F.Edad media 73 años | 2 extrahospitalarias y 10 intrahospitalaria | Rt-PCR | Hamburgo, Alemania | Autopsia abierta
Remmelink M, 2020 Revista DOI: 10.1186/s13054-020-03218-5 Fondos Erasmos para la investigación biomédica 51 | 17 | 12 M; 5 F.Edad media 82,5 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Bruselas, Bélgica | Autopsia abierta
Previtale G, 2020 Revista DOI: 10.1016/j.thromres.2020.06.042 No tuvo financiamiento 52 | 35 | Adultos mayores de 18 años: 26 M; 9 F | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Bergamo, Italia | Autopsia abierta
Carsana L, 2020 Revista DOI: 10.1016/ S1473-3099(20)30434-5 No tuvo financiamiento 5 | 38 | 33 M, 5 F.Edad media 69 años | Intrahospitalaria | Hisopado nasofaríngeo | Milán y Bergamo, Italia | Autopsia abierta
Fox SE, 2020 Revista DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30243-5 No tuvo financiamiento 53 | 10 | No dato de género, solo etnia Afro Americanos. Edad media 63 años. | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Nueva Orleans, EEUU | Autopsia abierta
Prilutskiy A., 2020 Revista Boston University 54 | 4 | 3 M, 1 F. Edad media 75 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Boston, Estados Unidos | Autopsia abierta
Ackermann M, 2020 Revista tres financiamientos: INS, Botnar Research Center for Child Health y Consejo Europeo de Investigación 74 | 7 | 5 M, 2 F. Edad media 68 años masculinos y 80 años a los femeninos | No está claro | Hisopado nasofaríngea | Hanover, Alemania | Autopsia abierta
Duarte-Neto AN, 2020 Revista Fundacao de Amparo a Pesquisa do Estado 78 | 10 | 5 M, 5 F.Edad media 69 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR en 9 y 1 clínico | Sao Paulo, Brasil | Autopsia abierta
Menter T, 2020 Revista No menciona el financiamiento 57 | 21 | 17 M, 4 F.Edad media 76 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Basel, Suiza | Autopsia abierta
Schaefer IM, 2020 Revista Múltiples financiamientos. Principales: INS, PhAST diagnostic, Astra Zeneca y Roche/Genentech 61 | 7 | 5 M, 2 F Edad media 66 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Boston, EEUU | Autopsia abierta
Konopka K, 2020 Revista No declara financiamiento 3 | 8 | 5 M, 3 F Edad media 55 años | 4 intrahospitalaria, 4 extrahospitalarias | Rt-PCR | Michigan, EEUU | Autopsia abierta
Deinhardt-Emmer S, 2020, Pre impresión Fundación Carl Zeiss 59 | 11 | 7 M, 4 F Edad media 72,3 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Greiz y Jena, Alemania | Autopsia abierta
Youd E, 2020. Revista No tuvo financiamiento 60 | 9 | 4 M, 5 F Edad media:75 años M 69 años F | Extrahospitalarias | Rt-PCR | Cambridge, Reino Unido | Autopsia abierta
Schaller T, 2020. Revista No tuvo financiamiento 58 | 10 | 7 M, 3 F Edad media 79 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Augsburg, Alemania | Autopsia abierta
Rapkiewicz AV, 2020 Revista Intramural research Program INS 62 | 7 | 3 M, 4 F dad media 57,4 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Nueva York, EEUU | Autopsia abierta
Wu JH, 2020. Revista No está claro el financiamiento 63 | 10 | 7 M, 3 F Edad media 70 años | No está claro | Rt-PCR | Wuhan, China | Biopsia por aguja percutánea guiada por ultrasonografía
Bradley BT, 2020 Revista No tuvo financiamiento 64 | 14 | 6 M, 8 FEdad media 73,5 años | No está claro | Rt-PCR | Washington, EEUU | Autopsia abierta
Copin M-C, 2020 Revista No menciona el financiamiento 65 | 6 | No reporta características | No lo reporta | Hisopado nasofaringeo | Lille, Francia | Autopsia abierta
Skok S, 2020 Revista Solo financiamiento para Open Access 66 | 28 | 17 M, 11 FEdad media 72 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Styria, Austria | Autopsia abierta
De Michele S, 2020 Revista No menciona el financiamiento 67 | 40 | 28 M, 12 FEdad media 71,5 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Nueva York, EEUU | Autopsia abierta
Kommoss FKF, 2020 Revista 10.3238/arztebl.2020.0500 No tuvo financiamiento 68 | 13 | 10 M, 3 FEdad media 74,61 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Heidelberg, Alemania | Autopsia abierta
Valdivia-Mazeyra M, 2020 Revista No tuvo financiamiento 69 | 18 | 10 M, 8 FEdad media 61 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Madrid, España | 11 autopsias abierta, 7 mínimamente invasivas
Hanley B, 2020 Revista Financiamiento Imperial Biomedical Research y Wellcome Trust 70 | 10 | 7M, 3 F Edad media 75 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Londres y Oxon, Reino Unido | 9 autopsias, 1 biopsia percutánea
Grosse C, 2020 Revista 10.1016/j.carpath.2020.107263 No tuvo financiamiento 71 | 14 | 9 M, 5 F Edad media 80,6 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Lintz, Austria | Autopsia abierta
Borczuk AC, 2020 Revista 10.1038/s41379-020-00661-1 No menciona el financiamiento 72 | 68 | 47 M, 21 FEdad media 73 años | No está claro | Rt-PCR | Nueva York, EEUU y Padua, Italia | Autopsia abierta
Roden AC, 2020 Revista 10.5858/arpa.2020-0491-SA No menciona el financiamiento 73 | 8 | 7 M, 1 FEdad media 79 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Minnesotta, EEUU | Autopsia abierta
Nadkarni GN, 2020 Revista 10.1016/j.jacc.2020.08.041 Financiamiento del INS 55 | 26 | 16 M, 10 FEdad media 64,61 | Intrahospitalaria | Hisopado nasofaríngeo | Nueva York, EEUU | Autopsia abierta
Jiang T Revista 10.1186/s12959-020-00256-5 Programa Clave Nacional de I&D de China y la Fundación Nacional de Ciencia de China 75 | 9 | 5 M, 4 FEdad media 69 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Wuhan, China | Autopsia abierta
Falasca L, 2021 Revista 10.1093/infdis/jiaa578 Varios financiamientos fundaciones y del Estado 76 | 22 | 15 M, 7 F Edad media por comorbilidad: 76 años con comorbilidad y 48,5 sin comorbilidad | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Roma, Italia | Autopsia abierta
Reporte de casos
Yan L, 2020 Revista 10.588/arpa.2020-0217-SA No tuvo financiamiento 13 | 1 | Femenino de 44 años, hispana | Extrahospitalaria | Rt-PCR | Texas, EEUU | Autopsia abierta
Sekulic M, 2020 Revista 10.1093/AJCP/AQAA091 No tuvo financiamiento 14 | 2 | 2 M: 54 y 81 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Ohio, EEUU | Autopsia abierta
Lacy JM, 2020 Revista 10.1097/PAF.0000000000000567 No menciona el financiamiento 15 | 1 | Femenino de 58 años | Extrahospitalaria | Rt-PCR | Wisconsin, EEUU | Autopsia abierta
Tian S, 2020 Revista 10.1016/j.jtho.2020.02.010 No menciona el financiamiento 17 | 2 | 1 M de 73 años1 F de 84 años Con cáncer de pulmón | 1 intrahospitalaria Otro no falleció | Rt-PCR | Wuhan, China | Biopsia quirúrgica
Suess C, 2020 Revista 10.1007/s00414-020-02319-8 Financiamiento por el Instituto de Medicina Legal Suizo 16 | 1 | M de 59 años | Extrahospitalaria | Hisopado nasofaringeo | St Gallen, Suiza | Autopsia
Tian S, 2020 Revista 10.1038/s41379-020-0536-x No menciona el financiamiento 34 | 4 | 3 M, 1 F Edad media 73 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Wuhan, China | Biopsias especificas (core)
Yao XH, 2020 Revista 10.3760/cma.j.cn112151-20200312-00193 18 | 3 | 2 M, de 63 y 69 años1 F de 79 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Chongqing, China | Autopsias mínimamente invasivas
Adachi T, 2020 Revista 10.3201/eid2609.201353 Financiamiento Japan Agency for Medical Research 19 | 1 | 1 M de 84 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Tokio, Japón | Autopsia abierta
Buja LM, 2020 Revista 10.10106/j.carpath.2020.107233 Financiamiento local 20 | 3 | 1 M de 62 años hispano1 M de 34 años afro americano1 M de 48 años hispano | 1 intrahospitalaria 2 extrahospitalarias | Rt-PCR | Houston, EEUU | Autopsia abierta
Craver R, 2020 Revista 10.1080/15513815.2020.1761491 No menciona el financiamiento 21 | 1 | 1 M de 17 años | Intrahospitalaria | Hisopado nasofaríngeo | Nueva Orleans, EEUU | Autopsia abierta
Aguiar D, 2020 Revista 10.1007/s00414-020-02318-9 No menciona el financiamiento 22 | 1 | 1 F de 31 años | Extrahospitalaria | Rt-PCR | Ginebra, Suiza | Autopsia abierta
Tombolini A, 2020 Revista 10.1007/s00414-020-02354-5 No menciona el financiamiento 23 | 2 | 2 F de 64 años | Extrahospitalaria | Rt-PCR | Macerata, Italia | Autopsia abierta
Wang C, 2020 Revista 10.1016/j.ebiom.2020.102833 Shanghai Guangci Translational Medical Research Development Foundation 24 | 2 | 1 M de 62 años1 F de 53 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Wuhan y Shanghai, China | Autopsia abierta
Popa MF, 2020 Revista 10.4323/rjlm.2020.1 No menciona el financiamiento 25 | 1 | 1 M de 88 años | Extrahospitalaria | Rt-PCR | Constanta, Rumania | Autopsia abierta
Fitzek A, 2020 Revista 10.1007/s00194-020-00401-4. No menciona el financiamiento 12 Heinrich, 2020 Revista 10.1007/s00428-020-02872-y No menciona el financiamiento 11 | 1 | 1 M de 59 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Paciente alemán que falleció en Egipto. Autopsia en Alemania | Autopsia abierta
Bösmüller H, 2020 Revista 10.1007/s00428-020-02881-x No tuvo financiamiento 26 | 4 | 3 M, 1 FEdad media 72 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Tübingen, Alemania | Autopsia abierta
Xu Z, 2020 Revista 10.1016/S2213-2600 (20)30076-X No menciona el financiamiento 27 | 1 | 1M de 50 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Beijing, China | Autopsia abierta
Barton LM, 2020 Revista 10.1093/AJCP/AQAA062 28 | 2 | 1 M de 42 años1 M de 77 años | Extrahospitalaria | Rt-PCR | Oklahoma, EEUU | Autopsia abierta
Aiolfi A, 2020 Revista 10.1097/MD.0000000000021046 No tuvo financiamiento 29 | 2 | 1 M de 56 años1 M de 70 años | 1 intrahospitalaria 1 no fallecido | Hisopado nasofaríngeo | Milán, Italia | Biopsia por resección por toracoscopia
Leth PM, 2020 Revista Enlace: https://ugeskriftet.dk/videnskab/post-mortem-ct-og-obduktion-hos-en-53-arig-mand-med-covid-19 No tuvo financiamiento 30 | 1 | 1 M 53 años | No está claro | Solo dice test positivo | Odense, Dinamarca | Autopsia abierta
Magro C, 2020 Revista 10.1016/j.trsl.2020.04.007 No tuvo financiamiento 31 | 2 | 1 M 62 años1 M 73 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Nueva York y Ohio, EEUU | Autopsia abierta limitada
Shao C, 2020 Revista 10.1016/j.humpath.2020.04.015 32 | 1 | 1 M de 65 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Beijing, China | Biopsia
Grimes Z, 2020 Revista 10.1016/j.humpath.2020.04.015 No menciona de financiamiento 33 | 2 | 2 M de «mediana edad» | Intrahospitalaria | Rt-PC | Nueva York, EEUU | Autopsia abierta
Varga Z, 2020 Revista 10.1016/S0140-6736(20)30937-5 No menciona de financiamiento 35 | 3 | 2 M y 1 F, edad media 66 años | Intrahospitalaria | No menciona | Zurich, Suiza y Boston, Estados Unidos | Autopsia abierta
Okudela K, 2020 Revista 10.1111/pin.13002 No menciona de financiamiento 36 | 1 | 1 F de 94 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Kanagawa, Japón | Autopsia abierta
Navarro Conde P, 2020 Revista 10.1016/j.patol.2020.04.002 No menciona financiamiento 37 | 1 | 1 M de 69 años | Intrahospitalaria | Descarte de otros virus | Valencia, España | Autopsia abierta
Ducloyer M, 2020 Revista 10.1007/s00414-020-02390- No menciona financiamiento 38 | 1 | 1 M de 75 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Nantes y Lyon, Francia | Autopsia abierta
Wagner WL, 2020 Revista 10.1007/s00117-020-00743-w. No menciona el financiamiento 39 | 2 | 1 M de 71 años1 M de 76 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Heidelberg y Gôttinguen, Alemania | Autopsia abierta
Oprinca GK, 2020 Revista 10.1007/s00414-020-02406-w No menciona el financiamiento 40 | 3 | 1 F de 79 años1 M de 27 años1 M de 70 años | 2 intrahospitalaria 1 extra hospitalaria | No menciona | Sibiu, Rumania | Autopsia abierta
Cirstea A-E, 2020 Revista 10.47162/RJME.61.1.23 No menciona el financiamiento 41 | 1 | 1 F de 30 años | Extrahospitalaria | Rt-PCR | Bucarest, Rumania | Autopsia abierta
Dettmeyer R, 2020 Revista 10.1007/s00194-020-00408-x No tuvo financiamiento 42 | 3 | 3 M entre 59 y 67 años | 2 intrahospitalaria 1 extrahospitalaria | No menciona | Gleben, Alemania | Autopsia abierta
Bidari Zerehpoosh F,2021 Revista 10.34172/aim.2021.23 No mención de financiamiento 43 | 5 | 1 F de 78 años1 F de 75 años1 F de 47 años1 M de 48 años1 M de 75 | Intrahospitalaria | 3 por Rt-PCR1 por TAC1 por Rx tórax | Teherán, Irán | Autopsia abierta
The COVID-19 autopsy project, 2021 Revista 10.1016/j.patol.2020.05.004 Financiado por el Instituto de Salud Carlos III, CIBERONC y Fondo para el Desarrollo de España 45 | 1 | 1 M de 54 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Madrid, España | Autopsia abierta
Khaba MC, 2021 Revista 10.1016/ijid.2020.09.1435 No tuvo financiamiento 44 | 1 | 1 M de 19 años VIH positivo | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Pretoria, Sur África | Autopsia abierta
Takahashi K, 2021 Revista 10.1002/rcr2.724 No menciona el financiamiento 46 | 1 | 1 M de 82 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Okinawa, Japón | Biopsia percutánea con aguja
Pernazza A, 2021 Revista 10.1007/s00428-020-02829-1 No mención de financiamiento 47 | 1 | 1 M de 61 años | No fallecido | Rt-PCR | Roma, Italia | Biopsia quirúrgica
Zhang H, 2020 Revista 10.7326/M20-0533 Financiado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China 48 | 1 | 1 M de 72 años | Intrahospitalaria | Rt-PCR | Wuhan, China | Biopsia percutánea con aguja

Tabla 1.1

Características de los estudios y los pacientes incluidos

Tabla 1.2

Características de los estudios y los pacientes incluidos

Tabla 1.3

Características de los estudios y los pacientes incluidos

Tabla 1.4

Características de los estudios y los pacientes incluidos

M: masculino, F: femenino, Rt-PCR: reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real, Rx tórax: radiografía de tórax,TAC: Tomografía computarizada

Tabla 2

Hallazgos histológicos individualizados, sus frecuencias y porcentajes

Hallazgos histológicos morfológicos | Frecuencias (%)
Número total de casos | 594
Daño alveolar difuso | 323 (54,37)
Características morfológicas aisladas de DAD
Fase aguda exudativa
Membrana Hialina | 275 (46,29)
Edema intersticial e intra alveolar | 151 (25,42)
Congestión capilar | 125 (21,04)
Hemorragia alveolar | 124 (20,87)
Trombos de fibrina plaquetaria | 109 (18,35)
Exudado fibrinoso | 63 (10,60)
Necrosis endotelial | 45 (7,57)
Perdida de neumocitos | 45 (7,57)
Disociación de neumocitos de la membrana basal formando un patrón de descamación | 40 (6,73)
Proliferativo/Organización (fase subaguda)
Hiperplasia neumocítica tipo 2 | 240 (40,40)
Infiltrado linfocitario intersticial difuso | 147 (24,74)
Depósito/proliferación de colágeno septal | 101 (17,0)
Alveolos organizados/colapsados con dilatación de los ductos | 86 (14,48)
Reacción miofibroblástica intersticial | 65 (10,94)
Granulocitos alveolares | 45 (7,57)
Megacariocitos aumentados | 44 (7,41)
Fibrina intra alveolar | 36 (6,06)
Macrófago intra alveolar | 29 (4,88)
Compresión perivascular y vasculitis linfocítica | 24 (4,04)
Proliferación intersticial | 8 (1,35)
Infiltrado linfocitico intra alveolar | 5 (0,84)
Fibrótica (fase crónica)
Fibrosis | 48 (8,08)
Cambios morfológicos trombóticos
Micro trombosis en arterias de pequeño y mediano diámetro | 252 (42,42)
Trombosis de la arteria pulmonar | 196 (32,99)
Embolismo pulmonar periférico | 35 (5,89)
Daño endotelial a los vasos pulmonares | 28 (4,71)
Micro trombosis intra alveolar | 11 (1,85)
Otros hallazgos morfológicos
Neumocitos intra alveolares formando agregados similares a células multinucleadas gigantes sospechosos de efecto viral citopático | 113 (19,02)
Neumonía supurativa | 62 (10,44)
Metaplasia escamosa | 17 (2,86)
Amiloide en los vasos pulmonares | 11 (1,85)
Corporae amylacea extensa | 7 (1,18)
Aumento de la densidad de las características intusuceptivas angiogénicas | 7 (1,18)
Adherencias pleurales | 7 (1,18)
Secreción mucinosa en bronquiolos y tapones mucosos bronquiales | 6 (1,01)
Histiocitosis hemofagocítica en el hilio pulmonar | 5 (0,84)
Células multinucleadas sincitiales | 2 (0,34)
Infiltrado eosinofílico | 2 (0,34)
Moco intraalveolar | 2 (0,34)
Neumonitis aguda | 1 (0,16)
Lesiones multicavitarias | 1 (0,16)
Derrame pleural | 1 (0,16)
Pleuritis linfocítica | 1 (0,16)

Referencias bibliográficas

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