INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama hereditario (CaMaH) o familiar, representa cerca del 10% de todos los CaMa, siendo la principal causa las mutaciones de la línea germinal producidas en los genes de susceptibilidad, por ejemplo, BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2, PTEN, ATM y PPM1D. Estos genes pueden ser de alta y baja penetrancia e interactúan con múltiples genes y factores ambientales (Mahdavi y col, 2019).

Los países de Latino América y El Caribe (LAC) se caracterizan por una población genéticamente diversa de poblaciones originarias e inmigrantes, siendo la proporción de cada componente genético desconocido. Es necesario conocer las mutaciones características en cada población para generar perfiles genéticos que contribuya a mejorar el diagnóstico y tratamiento del CaMaH. Existen pocos estudios sobre el CaMaH reportándose desde hace dos décadas variantes patogénicas (VP) fundacionales asociadas con mayor riesgo.

Asthon-Prolla y Regla (2014) realizaron la primera revisión sistemática sobre tres genes fundacionales (BRCA1, BRCA2 and TP53) identificando 22 estudios en seis países: Brasil (11), Chile (3), Colombia (3), Costa Rica (2), México (2) y Venezuela (1), abarcando el periodo 2002-2013. Este estudio fue seguido por el de Ossa y Torres (2016), quienes revisaron las mutaciones fundadoras y recurrentes en BRCA1 y BRCA2, reportando 20 estudios, entre 2007 y 2015, en diez países: Brasil (5), México (3), Colombia (3), Chile (2), Argentina (2), Costa Rica (1), Cuba (1), Perú (1), Uruguay (1) y Venezuela (1).

Jara y col (2017) estudiaron también las mutaciones en BRCA1/2 y otros genes de susceptibilidad en la población centro y suramericana, revisando 47 estudios en doce países (cuales), en 5956 individuos encontraron 190 VP diferentes para BRCA1/2. En ese mismo año, Chavarri y col (2017) estudiaron la evaluación genética del riesgo de CaMa en doce países de LAC y mujeres hispanas en Estados Unidos, encontrando 23 estudios con información sobre BRCA1/2, en el periodo 2007-2016: México (5), Colombia (3), Argentina (2), Bahamas (2), Brasil (2), Chile (2), Costa Rica (2), Cuba (1), Perú (1), Puerto Rico (1), Uruguay (1), Venezuela (1) e Hispanas en Estados Unidos (1). Encontraron que BRCA1 fue el gen con VP más frecuente, excepto para Costa Rica, Cuba, Puerto Rico y Uruguay donde BRCA2 fue más común.

El más reciente por Urbina Jara y col (2019) revisaron 81 estudios de once países de LAC entre 2000 y 2019 encontrando que la mayoría se enfocaron en genes BRCA1/2: Brasil (32), Chile (14), México (12), Colombia (6) Argentina (4), Perú (3), Puerto Rico (3), Uruguay (3), Costa Rica (2), Cuba (1) y Venezuela (1).

Si bien los estudios previos ofrecieron un panorama inicial de la situación del CaMaH en ciertos países de la región de LAC, quedaron todavía áreas por explorar, por lo tanto, el objetivo del estudio es identificar los países que han estudiado CaMaH en toda la región de LAC y la frecuencia de genes reportados con VP.

MÉTODO

Se utilizó el marco PRISMA 2020 como referencia para realizar una revisión sistemática de la literatura sobre el tema, utilizando un método explícito para recopilar y sintetizar los hallazgos de los estudios individuales que abordan la pregunta claramente formulada: ¿Qué países de LAC han estudiado CaMaH? y ¿Cuáles son los genes más frecuentes reportados con VP? Los eventos estudiados son la existencia de publicaciones científicas y los genes más frecuentes con VP reportados en casos de CaMaH; y el desenlace es la proporción de países que reportan la frecuencia de dichos genes.

Los criterios de inclusión fueron a) estudios de frecuencia de genes con VP de CaMaH; b) publicados entre enero de 2002 y julio de 2021; c) artículos científicos originales (descriptivos y analíticos) y revisiones sistemáticas, tanto en papel como en electrónico; y d) realizados en alguno de los 48 países o territorios de LAC. Los criterios de exclusión fueron a) estudios genéticos no asociados al CaMaH; b) estudios de caso y publicaciones no científicas; y c) publicados fuera del periodo estudiado.

Como fuente de información, se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y SciELO (EMBASE, LILACS, and BIREME). Se especifica la fecha en que cada recurso se consultó por última vez. En cuanto a la estrategia de búsqueda, se utilizaron términos de "cáncer de mama hereditario”, "cáncer de mama familiar'', América Latina” Caribe, (se hizo búsqueda específica con el nombre de cada uno de los 48 países o territorios de LAC), “estudios genéticos”, "BRCA1, BRCA2", “PALB2”, “TP53”, “genes no BRCA”, “variantes patogénicas”. Se revisaron títulos y resúmenes.

En el proceso de selección, las dos investigadoras realizaron la revisión y selección de manera independiente al inicio y luego conjunta. En caso de discrepancia se revisaron los criterios de inclusión/exclusión de forma conjunta y se incluía el artículo si era pertinente. Se revisó la bibliografía obtenida de cada artículo para identificar otros artículos. Se realizaron fichas bibliográficas, tablas desagregadas por país y la frecuencia de genes identificados con VP.

En cuanto al proceso de extracción de datos: un revisor (JG) recopiló los datos de cada publicación, los cuales fueron validados con el segundo revisor (MC), revisando los aspectos más relevantes de la publicación original. Los estudios fueron agrupados por país, y a lo interno de cada grupo por genes con frecuencia reportada. En cuanto a los desenlaces, eran a) la existencia o no de estudios moleculares sobre CaMaH por país; y, b) la frecuencia de genes reportados con VP. Se calcularon proporciones para los estudios en cada país, y se extrajeron los datos relevantes para tablas descriptivas sobre los más estudiados.

Para sintetizar los datos, los países de LAC se clasificaron en tres grupos: con estudios genéticos sobre CaMa (Grupo 1), con estudios no genéticos sobre CaMa (Grupo 2) y países sin estudios sobre CaMa (Grupo 3). Solamente los estudios sobre CaMaH fueron incluidos en la síntesis. Se elaboró un gráfico de flujo de la revisión de la información, una tabla de características generales de las publicaciones por país y una tabla de frecuencia de genes reportados con VP. Para reducir el riesgo de sesgo las autoras, trabajando de forma independiente, identificaron, revisaron y seleccionaron los estudios, utilizando fuentes diversas.

En cuanto a la evaluación del sesgo en la publicación, se reconoce que los estudios tienen calidades metodológicas variables y que hay riesgos inherentes a la inclusión de cada estudio primario. Al ser principalmente estudios descriptivos hay riesgos de sesgos derivados de este tipo de estudio. Los aspectos que se controlaron están definidos inicialmente en los criterios de inclusión, que fueran estudios originales, enfocados en la pregunta de investigación, se revisaron todas las tablas incluidas en los reportes y cuando fue posible, las tablas adicionales provistas en los enlaces. La inclusión, revisión y selección de los estudios fue realizada por las dos investigadoras, de forma independiente, hasta alcanzar consenso.

RESULTADOS

Se encontraron 8,161 estudios sobre CaMa en general, 2,213 estudios moleculares sobre CaMa y 112 estudios genéticos sobre CaMaH, los que fueron seleccionados para ser incluidos en la revisión y resumidos en el diagrama de flujo (ver Figura 1). De acuerdo con los títulos y resúmenes algunos estudios moleculares aparentemente cumplían los criterios de inclusión, pero al revisarlos se encontró que no eran específicos de CaMaH.

Los estudios incluidos son específicos para CaMaH y brindan información sobre la frecuencia de los genes encontrados con VP. Los estudios fueron descriptivos, estudios familiares, de casos y controles y cohortes. El tipo de pacientes incluía pacientes con CaMa, CaMaH y grupos variables de edad. No se analizaron las diferencias por grupos de pacientes específicos, solamente se presentan rangos de frecuencia de los genes con VP por país, lo cual es una limitante para la interpretación y causa de heterogeneidad en los resultados.

Puede haber sesgos en la identificación de los estudios, aunque se exploraron diversas bases de datos y fuentes, así como cribado de referencias de los estudios seleccionados. Se realizaron búsquedas exhaustivas por país y tipo de genes analizados para aumentar la certeza de los resultados.

Disparidad geográfica de la investigación en CaMaH en LAC

Si bien se encontraron estudios sobre CaMa en 31 de los 48 países de LAC (65%), solamente 21 (44%) cuentan con estudios genéticos publicados sobre CaMa (Grupo1), 10 (21%) han realizado investigaciones de CaMa no genéticos (Grupo 2) y en 17 (35%) no se encontraron estudio sobre CaMa (Grupo 3). (Tabla 1)

Grupo 1: Uno o más estudios sobre CaMaH

Brasil: con 36 artículos es el país a la vanguardia actualmente en la investigación del CaMaH. A partir de 2004 se reportan trece estudios sobre las mutaciones en BRCA1/2 (Lourenco y col, 2004; Dufloth y col 2005a; Dufloth y col 2005b; Gomes y col 2007;da Costa y col 2008;Esteves y col 2009;Ewald y col 2011 ; Dillenburg y col 2012; Ewald y col 2016; Fernandes y col 2016;Maistro y col 2016; de Oliveira y col 2016; Alemar y col 2017;Palmero y col 2018. A partir de 2007 se identifican doce artículos sobre TP53 con Achatz y col, 2007; seguidos por Assumpcao y col 2008; Palmero y col 2008; Garritano y col 2010; Giacomazzi y col 2011; Rodríguez y col 2011; Gomes y col 2012;Cury y col 2014; Giacomazzi y col 2013, Giacomazzi y col 2014; Almeida y col 2016;Andrade y col 2016;Hahn y col 2018. Abud y col, en 2012, reportan el primer estudio sobre CHECK2. Estudios integrales sobre BRCA1/2, CHECK, TP53 fueron realizados por Carraro y col 2013; Felix y col 2014; Palmero y col 2016;Cipriano y col 2019. Possuelo y col, 2013, estudiaron polimorfismos de GSTM y GSTT1. En la búsqueda de variantes raras en pacientes negativos paras las variantes comunes se destacan los estudios de Torrezan y col 2018; Silva y col 2014; de Souza y col 2018, en el cual se identificó la mutación en ATR.

En Chile se encontraron 20 estudios desde el 2002, diez de ellos relacionados con BRCA1/2, (Jara y col, 2002a, Jara y col, 2002b,Gallardo y col 2004, Jara y col 2004,Jara y col 2006, Gallardo y col 2006,Gonzalez-Hormazabal y col 2011,Sánchez y col 2011, Alvarez y col 2017; Adaniel y col 2019). Se reportan otras ocho variantes: RAD51 (Jara y col 2007; Jara y col 2010), CHECK2 (González-Hormazabal y col 2008; González-Hormazabal y col 2010); ATM (González-Hormazabal y col 2008; Tapia y col 2008); BARD (González-Hormazabal y col 2012); TOX3 (Elematore y col 2014), FGFR2, MAP3K1 (Jara y col 2013) y PALB2 (Leyton y col 2015).

En México se encontraron 18 estudios desde el 2002, diez de ellos relacionados con BRCA1/2, (Ruiz-Flores y col, 2002; Calderon-Garciduenas y col, 2005; Vidal-Millán y col 2009; Vaca-Paniagua y col 2012; Nahleh y col 2015, Torres-Mejía y col 2015; Villarreal-Garza y col 2015ª; Villarreal-Garza y col 2015b; Fernández-López y col 2019;Zayas-Villanueva y col 2019. Se reportan otras nueve variantes: ATM (Calderon-Zuniga y col 2014); FGFR2 (Murillo-Zamora y col 2013); ERCC1/2(Gómez-Díaz y col 2015); GSTM1, GSTT1, GSTP1, and GSTM3 (Jaramillo-Rangel y col 2015, Soto-Quintana y col 2015); XRCC1 (Macías-Gómez y col 2015) y TP53 (Gallardo-Alvarado y col 2019). Quezada Urban y col (2018) realizaron un studio integral de las variantes germinales.

En Colombia se encontraron doce estudios a partir de 2007, once de ellos estudiaron la VP BRCA1/2 (Torres y col 2007;Torres y col 2009;Sanabria y col 2009; Rodríguez y col 2012; Hernández y col 2014; Torres y col 2017; Briceño-Balcázar y col 2017; Llinás-Quintero y col 2019;Vargas y col 2019;Cifuentes y col 2019; Cortés y col 2019 ). Cock-Rada y col realizaron un estudio con panel multigénico.

Bahamas reporta 5 estudios a partir del 2011 ( Donenberg y col 2011; Akbari y col 2014; Trottier y col 2016; Bagherzadeh y col 2020; George y col 2021 ), reportan tres genes con VP: BRCA1 (6.2-25%), BRCA2 (0.6-4%), y RAD51C (1.29%)

Argentina ha reportado a partir del 2012, cuatro estudios (Solano y col 2012;Solano y col 2016; Solano y col 2018;Cerratini y col 2019), reportan cuatro genes con VP: BRCA1 (1.8-16%), BRCA2 (4.5-7.87%), PALB2 (3.6%) y otros genes (0.9%).

Dos países reportan tres publicaciones: en Puerto Rico, a partir de 2012 (Dutil y col 2012; Diaz-Zabala y col 2018; Dutil y col 2019), encuentran genes con VP en BRCA1 (0-8.7%), BRCA2 (0-39.1%) y otros genes (8.32%), y en Perú, desde 2015 (Abugattas y col 2015; Buleje y col 2015; Buleje y col 2017) reportaron dos genes con VP en BRCA1 (4.13-16.6%) y BRCA2 (0.755-5.55%).

Cuatro países reportan dos estudios: en Uruguay (Delgado y col 2011; Della y col 2017) encontraron cuatro genes con VP: BRCA1 (4.7-6.6%), BRCA2 (8.9-11.9%), TP53 (3.7%) y otro (2.22%); en Costa Rica (Gutiérrez y col 2012; García y col 2012) reportaron dos genes con VP en BRCA1 (0.86-0.9%) y BRCA2 (3.6-4.31%); en Trinidad y Tobago (Donenberg y col 2016; George y col 2021) reportaron cuatro genes con VP: BRCA1 (1.9-5.6%), BRCA2 (1.2-4.1%), PALB2 (0.7%), RAD51C y CHECK (0.2%) ; y en Jamaica (Lerner-Ellis y col 2017, George y col 2021) encontraron cinco genes con VP: BRCA1 (0.19-0.55%), BRCA2 (0.19-1.11%), PALB2 (0.4-2.79%), NBN y STK11 (0.2%) .

Nueve países solamente han reportado un estudio: Cuba (Rodríguez y col 2008) hallaron dos genes con VP en BRCA2 (2.3%) y BRCA2(0.3%); Venezuela (Lara y col 2012. reportaron dos genes con VP en BRCA1 (10.3%) y BRCA2 (6.8%); en Nicaragua (Martínez y col 2021) identificaron tres genes con VP en: BRCA2 (5%), TP53 (2.5%) y PALB2 (2.5%); en Guatemala (Ren y col 2021) reportaron cuatro genes con VP en BRCA1 (5.6%), BRCA2 (2.3%), TP53 (0.8%) y PALB2 (0.8%); en Barbados, Dominica, Haití e Islas Caimán (George y col 2021) reportaron tres genes con VP: BRCA1 (7.6% en Barbados, 1.3% en Haití y 0.1% en Islas Caimán); BRCA2 (5.4% en Barbados, 4% en Haití, 3.27% en Dominicay 3.2% en Islas Caimán); PALB2 (3.2% en Dominica y 1.3% en Haití); Ecuador (López-Cortes y col 2015) analizaron la expresión el gen MTHFR.

Frecuencia de genes son VP relacionados para CaMaH

Los genes más estudiados han sido BRCA1/2, seguidos de CHECK, TP53, RAD51C y otros menos frecuentes como ATR ATM, MSH2 y PMS2. En la Tabla 2 se aprecia la diversidad de estudios, usualmente estudios descriptivos, estudiando diversos subgrupos poblacionales con un amplio rango de prevalencia para las VP estudiadas.

DISCUSIÓN

Desde la última revisión realizada en 2019 por Urbina-Jara y col, se identificaron 17 estudios nuevos en sólo dos años. Los nuevos estudios realizados en el Caribe (Barbados, Dominica, Haití, Islas Caimán), y Centroamérica (Nicaragua y Guatemala) reducen la brecha de investigación sobre CaMaH en los países en desarrollo, las limitaciones socioeconómicas de estos países son la principal causa de la falta de investigación en este tema, ya que los estudios genéticos como afirma Chavarri-Guerra y col (2017), son una disciplina altamente especializada que requiere recursos tecnológicos y personal capacitado en el campo.

Al igual que lo encontrado en los estudios previos los genes más analizados siguen siendo BRCA 1/2, seguido de TP53 y PALB2, pero hay países que han incorporado el análisis de otros genes no BRCA. Existe heterogeneidad en la frecuencia de las VP en los 21 países que han investigado sobre el tema, demostrando la necesidad de ampliar el cribado genético en la población en riesgo.

El gen con VP de mayor frecuencia es BRCA2 (39.1%) investigación realizada en Puerto Rico, seguido de BRCA1 (22.8%) reportado en Bahamas, Tp53 en tercer lugar con 8.6% investigación realizada en Brasil y PALB2 con 3.6% en Argentina.

Los resultados de este estudio reflejan la desigualdad existente en la investigación del CaMaH en LAC y la necesidad de fomentar la investigación en los países rezagados. Esta revisión sistemática es la más reciente que demuestra los avances científicos y desafíos pendientes, además de ser el primer estudio en proponer una clasificación basada en las brechas del conocimiento del CaMaH útil para fomentar la investigación en los países menos desarrollados.

Es necesario desarrollar políticas regionales de investigación en estos temas, incluyendo estudios de costo beneficio para fomentar la inclusión de estudios genéticos a poblaciones en riesgo y a familiares de pacientes con CaMaH. También, es relevante realizar esfuerzos específicos en las regiones, países y territorios que no han estudiado el CaMaH en sus poblaciones. Se considera que se deben realizar estudios específicos en cada país para mejorar el diseño de los programas de atención del CaMa y del CaMaH en particular, dependiendo del tipo de VP que se identifique.

Se recomienda que se estudie la existencia, disponibilidad y accesibilidad de las pruebas genéticas de utilidad diagnóstica y terapéutica, ya que es una piedra angular para fortalecer el abordaje, especialmente en los países menos desarrollados.

En cuanto a las limitaciones del estudio, este fue enfocado en el análisis de las disparidades en la investigación del CaMaH, más que en el estudio de las VP reportadas y sus tendencias.

Financiamiento: Este trabajo fue financiado por UNAN-Managua.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

REFERENCIAS

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ANEXOS

Figura 1

Diagrama de flujo para la selección de estudios.

Fuente: Plantilla PRISMA 2020.

Tabla 1
Frecuencia de investigaciones sobre CaMaH en LAC.

Continuación de Tabla 1
Frecuencia de investigaciones sobre CaMaH en LAC.
*Países del Caribe incluidos en el mismo estudio. Fuente: Elaboración propia

Tabla 2
Frecuencia de genes con VP en CaMaH en la última década.

Continuación de Tabla 2
Frecuencia de genes con VP en CaMaH en la última década.

Continuación de Tabla 2
Frecuencia de genes con VP en CaMaH en la última década
Fuente: Elaboración propia. NP: No proporcionado; D: Descriptivos; CC: Caso y control