Comunicaciones cortas
Recepción: 08 Febrero 2022
Revisado: 29 Agosto 2022
Aprobación: 07 Septiembre 2022
Resumen: El objetivo del trabajo fue establecer el comportamiento de aislamientos de E. coli resistentes a cefotaxima (CTX) y/o colistina, obtenidos de materia fecal de cerdos de la República Argentina, frente a antimicrobianos de importancia crítica para la salud pública. En 2018, se procesaron 56 muestras de 11 granjas localizadas en las provincias de Buenos Aires, Córdoba, Santa Fe y San Luis. Se obtuvieron 31 aislamientos resistentes a cefotaxima, 21 a colistina y 23 a ambos antimicrobianos. El 69 % de los aislamientos fue resistente a ácido nalidíxico y el 37,3 % a ciprofloxacina, antimicrobianos de máxima prioridad. No se aislaron E. coli resistentes a carbapenemes. Setenta y tres aislamientos se comportaron como multirresistentes, de los cuales el 50 % mostró resistencia frente a seis o siete grupos de antimicrobianos. La resistencia a cefalosporinas de tercera generación se relacionó principalmente con el gen blaCTX-M, particularmente, blaCTX-M-8/25, mientras que la resistencia a colistina se asoció con el gen mcr-1. De los resultados se desprende que existen cerdos en la República Argentina que portan E. coli con resistencia a múltiples antimicrobianos, incluyendo los de importancia crítica para medicina humana y veterinaria. Otros estudios complementarios permitirán determinar los clones de E. coli productores de ß-lactamasas de espectro extendido circulantes en granjas porcinas y su implicancia sobre la salud pública.
Palabras clave: antimicrobianos de importancia crítica, Escherichia coli, cerdos, resistencia antimicrobiana.
Abstract: The goal of this study was to establish the behavior of cefotaxime (CTX)-resistant E. coli and/or colistin-resistant E. coli, isolated from fecal samples of pigs in Argentina to other antimicrobials classified by the WHO as critically important for public health. In 2018, 56 samples from 11 farms located in Buenos Aires, Córdoba, Santa Fe, and San Luis provinces were processed. Thirty-one cefotaxime-resistant E. coli, 21 colistin-resistant E. coli, and 23 cefotaxime-colistin-resistant E. coli were obtained. Sixty-nine percent of the E. coli isolated were resistant to nalidixic acid and 37.3 % to ciprofloxacin, antimicrobials classified as the highest priority. No carbapenem-resistant E. coli were isolated. Seventy-three isolates were classified as multiresistant, of which 50 % showed resistance against 6 or 7 antimicrobial groups. Third-generation cephalosporin resistance was mainly associated with the blaCTX-M gene, particularly blaCTX-M-8/25, while colistin resistance was associated with the mcr-1 gene. The study evidence that Argentinian pigs harbor multidrug-resistant E. coli isolates, including resistance to antimicrobials of critical importance for human and veterinary medicine. Complementary analyses will be necessary to determine extended-spectrum β-lactamase-producing E. coli clones circulating in pig farms and their implications for public health.
Keywords: critically important antimicrobials, Escherichia coli, pigs, antimicrobial resistance.
Introducción
Debido al impacto que la resistencia a los antimicrobianos (RAM) tiene sobre la salud pública, en mayo de 2015, la Asamblea Mundial de la Salud consideró la necesidad de implementar un “Plan de acción mundial”, proponiendo intervenciones para controlarla y, en particular, para reducir el uso innecesario de antimicrobianos (ATM) en el ser humano y los animales (OMS, 2017). Muchos ATM administrados a animales para consumo son los mismos, o están estrechamente relacionados, con los utilizados en humanos, como son las cefalosporinas de tercera generación, macrólidos y quinolonas. En animales, los ATM se utilizan con fines terapéuticos, profilácticos o metafilácticos, lo que puede llevar a la selección y propagación de bacterias resistentes, que luego pueden transmitirse al humano a través de los alimentos u otras vías (OMS, 2017). En este contexto, la OMS elaboró un listado de antimicrobianos de importancia crítica (AIC) que incluye la totalidad de ATM utilizados en salud pública (OMS, 2018). En función de su importancia, los categorizó en tres grupos, entre los cuales, algunos aparecen incluidos en la lista de agentes ATM importantes para medicina veterinaria (OIE, 2021). La finalidad de los documentos es la de contribuir con la gestión de la RAM y garantizar que todos los ATM, sobre todo los AIC, se utilicen de forma prudente, tanto en medicina humana como en medicina veterinaria (OMS, 2017). Dentro del grupo AIC, se incluyen los de “máxima prioridad” (cefalosporinas de tercera y cuarta generación, macrólidos, polimixinas y quinolonas). En 2015, en la República Argentina, por resolución conjunta de los ministerios de Salud y de Agricultura, Ganadería y Pesca N° 834/2015 y 391/2015, adoptando el concepto de “Una Salud” impulsado por la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), se formalizó la Estrategia Argentina para el Control de la Resistencia Antimicrobiana. El Servicio Nacional de Sanidad Animal, mediante la Resolución SENASA 591/2015, estableció el “Programa Nacional de Vigilancia de la RAM en animales destinados al consumo humano”. El mismo tiene como una de sus finalidades, determinar y monitorear, de forma sostenida en el tiempo, la prevalencia de la resistencia de bacterias comensales y zoonóticas a diferentes antimicrobianos de importancia en salud humana. De esta manera, se pueden evaluar posibles medidas que permitan retrasar o impedir la diseminación de bacterias resistentes y, por consiguiente, minimizar su riesgo potencial sobre la salud pública y animal (SENASA, 2015). Es importante destacar que, si bien la OMS formula sugerencias, cada país o región tiene regulaciones propias. En relación con el grupo AIC de “máxima prioridad” también usados en medicina veterinaria, la principal cefalosporina de tercera generación aprobada para ser utilizada en animales por el SENASA es ceftiofur y la indicación terapéutica principal es el tratamiento de enfermedades respiratorias. Respecto del uso de colistina (COL) y sus sales, a partir de febrero de 2019, el SENASA prohibió su elaboración, distribución, importación, uso y tenencia como productos veterinarios (SENASA, 2019). Previamente, se indicaba para el tratamiento de septicemias, colibacilosis, salmonelosis e infecciones urinarias. En cuanto a las quinolonas, específicamente fluoroquinolonas, las más utilizadas en medicina veterinaria son enrofloxacina y norfloxacina. Presentan una amplia gama de aplicaciones y el tipo de enfermedades tratadas las convierte en agentes sumamente relevantes para la medicina veterinaria. Tienen importancia crítica para el tratamiento de septicemias e infecciones respiratorias y digestivas.
El objetivo del presente trabajo fue establecer el comportamiento de 75 aislamientos de Escherichia coli resistentes a cefotaxima (CTX) y/o COL, obtenidos de materia fecal de cerdos de la República Argentina, frente a antimicrobianos clasificados por la OMS como de importancia crítica para la salud pública.
Materiales y métodos
El trabajo se enmarcó en un estudio de tipo observacional, descriptivo y transversal que se llevó a cabo en el Laboratorio de Bacteriología y Antimicrobianos de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad Nacional de La Plata y cuyo objetivo principal fue realizar un monitoreo de resistencia antimicrobiana en ecosistemas de producción porcina de la República Argentina. Durante el año 2018, se procesaron 56 muestras de materia fecal (entre cuatro y seis por granja) recolectadas del piso de los corrales en los que se alojaban los cerdos, de 11 establecimientos con sistema de producción intensivo en confinamiento, localizados en las provincias de Buenos Aires (seis), Santa Fe (dos), Entre Ríos (uno) y San Luis (dos).
Para la recuperación de los aislamientos de E. coli resistentes, se sembró 1 gramo de cada una de las muestras, en 9 ml de agua peptonada bufferada (Laboratorio Britania, Buenos Aires, Argentina) y se incubaron durante 24 horas a 37 °C. Posteriormente, se sembraron 30 µl del cultivo en agar Mac Conkey (Laboratorio Britania) con el agregado de 4 µg/ml de cefotaxima (Laboratorios Fabra, Buenos Aires, Argentina) o de 2 µg/ml de sulfato de COL (Laboratorio Vetanco, Buenos Aires, Argentina) (Faccone et al. 2019). Luego de un período de incubación de 24 horas, se seleccionó una colonia sospechosa de ser E. coli por medio selectivo/muestra, y dos en caso de ser morfológicamente diferentes. La identificación fenotípica de los aislamientos se realizó mediante pruebas bioquímicas y fisiológicas tradicionales.
La sensibilidad antimicrobiana se determinó mediante el método de difusión según las indicaciones del CLSI M100 ED31, a excepción de la COL cuya resistencia se estableció como crecimiento, o no, en agar Müeller-Hinton con el agregado de 3 µg/ml de sulfato de COL (Laboratorio Vetanco) (Servicio de Antimicrobianos INEI-ANLIS, 2017). La elección de los ATM se basó en las listas de AIC de la OMS y de ATM de importancia veterinaria de la OIE. Se incluyeron los siguientes discos (Lab. Britania): amoxicilina/ácido clavulánico (AMC) (20/10 μg), cefotaxima (CTX) (30 μg), ceftazidima (CAZ) (30 μg), cefepime (FEP) (30 μg), cefoxitina (FOX) (30 μg), imipenem (IMI) (10 μg), ertapenem (ERT) (10 μg), ácido nalidíxico (NAL) (30 μg), ciprofloxacina (CIP) (5 μg), gentamicina (GEN) (10 μg), amikacina (AMI) (30 μg), fosfomicina (FOS) (200 μg), cloranfenicol (CLO) (30 μg), tetraciclina (TET) (30 μg), trimetoprima-sulfametoxazol (TMS) (1,25/23,75 μg) y nitrofurantoína (NIT) (300 μg). Se determinó el comportamiento de los aislamientos de E. coli recuperados de Mac Conkey-COL frente a ampicilina (AMP) (10 μg).
Se definieron como multirresistentes los aislamientos de E. coli no-sensibles a ≥ 1 ATM de ≥ 3 de las siguientes categorías: penicilinas con inhibidores de β-lactamasas (amoxicilina-ácido clavulánico), cefamicina (cefoxitina), quinolona (ácido nalidíxico), fluoroquinolona (ciprofloxacina), aminoglucósidos (gentamicina y amikacina), antagonista del folato (trimetoprima-sulfametoxazol), ácido fosfónico (fosfomicina), fenicol (cloranfenicol), tetraciclinas (tetraciclina), penicilinas (ampicilina) y nitrofuranos (nitrofurantoína) (Magiorakos et al. 2012).
Para caracterizar genotípicamente los aislamientos de E. coli resistentes a CTX y COL, se utilizó la prueba reacción en cadena de la polimerasa (PCR), en busca de los genes blaCTX-M, según el protocolo elaborado por el Servicio de Antimicrobianos del INEI-ANLIS Dr. Carlos Malbrán, sobre la base del trabajo publicado por Pagani et al. (2003), empleando los cebadores CTX-MU1 (5′-ATGTGCAGYACCAGTAARGT) y CTX-MU2 (5′-TGGGTRAARTARGTSACCAGA). Para detectar el gen mcr-1 (gen transferible que confiere resistencia a COL) se utilizaron los cebadores CLR5-F (5ʹ-CGGTCAGTCCGTTTGTTC-3ʹ) y CLR5-R (5ʹ-CTTGGTCGGTCTGTA GGG-3ʹ) con las condiciones de amplificación descritas por Liu et al. (2016). Complementariamente, se discriminaron los grupos blaCTX-M-2, blaCTX-M-1/15, blaCTX-M-8/25 y blaCTX-M-9/14 (Faconne et al., 2020). Se buscaron los genes que codifican factores de virulencia asociados a E. coli enterotoxigénica (ETEC) de origen porcino estI, estII, eltA, eastA y stx2e, según lo descripto por Moredo et al. (2015).
Resultados
De las 56 muestras de materia fecal procesadas, se recuperaron 75 aislamientos de E. coli resistentes (R) a cefotaxima y/o COL: 31 R-CTX (41,3 %), 21 R-COL (28 %) y 23 R-CTX/COL (30,7 %). Se obtuvieron entre uno y tres aislamientos resistentes por cada una de las muestras. En la figura 1.A se consigna la cantidad de aislamientos de E. coli con fenotipo R-CTX, R-COL y R-CTX/COL, por granja estudiada. En la tabla 1 se presenta la distribución geográfica de las granjas porcinas, los perfiles de resistencia y los genotipos del total de los aislamientos.
La prueba de sensibilidad a los ATM mediante el método de difusión mostró que 72 (93 %) de los aislamientos de E. coli fueron resistentes a tetraciclina, 62 (82,7 %) a cloranfenicol, 52 (69,3 %) a ácido nalidíxico, 43 (57,3 %) a trimetoprima-sulfametoxazol, 29 (38,7 %) a cefepime, 28 (37,3 %) a ceftazidima y ciprofloxacina, 18 (24 %) a amoxicilina-ácido clavulánico, 16 (21,3 %) a cefotaxima, 8 (10,7 %) a gentamicina, 7 (9,3 %) a fosfomicina, 2 (2,7 %) a nitrofurantoína y 1 (1,3 %) a amikacina. No se obtuvieron aislamientos de E. coli resistentes a imipenem y ertapenem. En la figura 1.B se consigna la cantidad de aislamientos con fenotipo R-CTX, R-COL y R-CTX/COL frente al resto de los ATM.
Los aislamientos de E. coli se agruparon en 54 perfiles de resistencia antimicrobiana. Se categorizaron 73 aislamientos (97,3 %) como multirresistentes, de los cuales 37 (49,3 %) fueron resistentes a seis o siete grupos de ATM. La figura 2 muestra la distribución de los aislamientos de E. coli con fenotipos resistentes (R-CTX, R-COL y R-CTX/COL) de origen porcino, según la cantidad de categorías de antimicrobianos frente a los cuales mostraron resistencia. Del total de los aislamientos, 13 (17,3 %) mostraron resistencia a cuatro ATM de máxima prioridad (CTX, COL, NAL, CIP).
Aislamientos de E. coli de origen porcino resistente a antimicrobianos de importancia para la salud pública. A: Cantidad de aislamientos de E. coli con fenotipo resistente a cefotaxima (R-CTX), resistente a colistina (R-COL) y a ambas (R-CTX/COL) procedentes de cada una de las granjas porcinas. B: En la tabla de datos se indica la cantidad de aislamientos de E. coli con fenotipo R-CTX, R-COL y R-CTX/COL resistentes a CAZ: ceftazidima, FEP: cefepime, FOX: cefoxitina, AMC: amoxicilina-ácido clavulánico, NAL: ácido nalidíxico, CIP: ciprofloxacina, GEN: gentamicina, FOS: fosfomicina, CLO: cloranfenicol, TET: tetraciclina y TMS: trimetoprima-sulfametoxazol.
De los 54 aislamientos de E. coli resistentes a cefotaxima, R-CTX y R-CTX/COL, en 38 (70,4 %) se detectó el gen blaCTX-M. En los restantes 16, se debe verificar el mecanismo de resistencia. Se caracterizaron como portadores de blaCTX-M-8/25 24/38 aislamientos, 4/38 de blaCTX-M-1/15, 4/38 de blaCTX-M-9/14 y 2/38 de blaCTX-M-2; permanecen sin determinar los grupos CTX-M de cuatro aislamientos.
Los 44 aislamientos de E. coli resistentes a CTX, R-COL y R-CTX/COL, presentaron el gen mcr-1.
No se detectaron los genes que caracterizan ETEC en ninguno de los aislamientos de E. coli.
AMP: ampicilina. AMC: amoxicilina-ác. clavulánico. CTX: cefotaxima. CAZ: ceftazidima. FEP: cefepime. FOX: cefoxitina. NAL: ác. nalidíxico. CIP: ciprofloxacina. GEN: gentamicina. AMI: amikacina. TMS: trimetoprima-sulfametoxazol. FOS: fosfomicina. NIT: nitrofurantoína. CLO: cloranfenicol. TET: tetraciclina. ND: no determinado.
Resistencia frente a CTX, COL o CTX/COL sumada a una o varias de las siguientes categorías de antimicrobianos propuestos por Magiorakos et al. (2012): penicilinas con inhibidores de β-lactamasas (amoxicilina-ácido clavulánico), cefamicina (cefoxitina), quinolona (ácido nalidíxico), fluoroquinolona (ciprofloxacina), aminoglucósidos (gentamicina y amikacina), antagonista del folato (trimetoprima-sulfametoxazol), ácido fosfónico (fosfomicina), fenicol (cloranfenicol), tetraciclinas (tetraciclina), penicilinas (ampicilina) y nitrofuranos (nitrofurantoína). Los números dentro de cada uno de los tres fenotipos resistentes de referencia (R-CTX, R-COL y R-CTX/COL) presentes en las columnas apiladas, corresponden a la cantidad de aislamientos de E. coli.
Discusión y conclusiones
En la República Argentina, los ATM utilizados en los sistemas de producción porcina para el tratamiento de infecciones por E. coli en particular y bacterias gramnegativas en general, incluyen cefalosporinas de tercera generación (ceftiofur), fluoroquinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina, enrofloxacina), aminoglucósidos (neomicina, gentamicina), macrólidos (tilosina) y fosfomicina. Los mismos son clasificados por la OMS y la OIE como de importancia crítica, tanto para medicina humana como medicina veterinaria (OMS, 2018; OIE, 2021). En la actualidad, cada vez son más los veterinarios que hacen uso prudente y responsable de ellos, seleccionándolos sobre la base de resultados de pruebas de sensibilidad antimicrobiana.
Los resultados que se informan coinciden con Faccone et al. (2019), quienes describieron, por primera vez en el país, la presencia de aislamientos de E. coli de origen porcino portadores de genes que codifican la producción de ß-lactamasas de espectro extendido y/o del gen mcr-1. En este trabajo, el 41,3 % de los aislamientos de E. coli fueron R-CTX, el 28 % R-COL y el 30,7 % R-CTX/COL. En contraposición, Faccone et al. (2019) obtuvieron 64,7 % de R-CTX y 17,6 % de R- COL y R-CTX/COL. En ambos estudios, se observó un alto porcentaje de aislamientos resistentes a tetraciclina (82 % y 96 %), en nuestro caso, seguido por la resistencia a cloranfenicol (82,7 %). Los porcentajes de resistencia frente a AIC como ciprofloxacina y gentamicina fueron menores, 37,3 % y 10,7 % respectivamente, mientras que el porcentaje de resistencia a fosfomicina fue 9,3 % en nuestro trabajo y 6 % en el de Faccone et al. (2019). En la región, Benavides et al. (2021) publicaron un trabajo con características similares, aunque solo 15 muestras eran de origen porcino y fueron analizadas dentro del grupo “diferentes especies animales para consumo humano”. Los resultados no coinciden con los nuestros respecto a los porcentajes de resistencia y de aislamientos multirresistentes. En este estudio, el 96 % de los aislamientos de E. coli fueron resistentes a tetraciclina, 82,7 % a cloranfenicol y 69,3 % a ácido nalidíxico, mientras que, en Chile, aproximadamente el 70 % fueron resistentes a ciprofloxacina y el 45 % a sulfametoxazol y tetraciclina.
El alto porcentaje de aislamientos de E. coli multirresistentes (97,3 %) es similar al informado por otros autores que estudiaron aislamientos de origen animal con sistemas de cría intensiva en confinamiento, tanto de aves como de cerdos (Benklaouz et al., 2020; Shafiq et al., 2019). Los aislamientos multirresistentes analizados no presentaron los genes de virulencia que caracterizan a los aislamientos ETEC de origen porcino. Esta información coincide con lo publicado por Pissetti et al. (2021) y Ramos et al. (2020) acerca del aumento de la frecuencia de aparición de aislamientos de E. coli comensales multirresistentes, especialmente a AIC, obtenidos a partir de animales para consumo humano. Del total de los aislamientos de E. coli, 24 mostraron resistencia a CTX y CIP. Bergšpica et al. (2020) justifican la presencia de ambas resistencias debido al uso intensivo de cefalosporinas de espectro extendido y fluoroquinolonas, tanto en medicina humana como veterinaria, que pueden coseleccionar cepas productoras de CTX-M, a menudo también resistentes a ellas.
Si bien aún faltan determinar los mecanismos de resistencia y caracterizar la naturaleza de los plásmidos portados por los aislamientos, coincidimos con Madec et al. (2017). Por esta razón, interpretamos que la probabilidad de hallar un aislamiento de E. coli R-CTX y a R-CTX, podría deberse a la gran utilización en animales de tetraciclinas, sulfonamidas y trimetoprima. Esto permitiría seleccionar Enterobacterales productores de AmpC, ya que muchos genes que codifican para ß-lactamasas de espectro extendido/AmpC se encuentran principalmente en plásmidos que portan genes de resistencia a múltiples fármacos.
En coincidencia con Faccone et al. (2019), proponemos que la resistencia a cefalosporinas de tercera generación está principalmente asociada a CTX-M, particularmente a CTX-M-8/25, lo cual no ha sido frecuentemente documentado en animales para consumo humano. Los genes detectados con mayor frecuencia codifican enzimas de tipo CTX M (CTX M-1, -2, 9, -14, -15, -32 y -55), seguidos por SHV-12 y TEM-52 (Ramos et al., 2020). Respecto de la circulación del gen mcr-1, ya fue informada por Faccone et al. (2019, 2020).
La información obtenida indica que los cerdos de granjas localizadas en la principal región productiva de la República Argentina portan E. coli con resistencia a múltiples ATM, incluyendo los de máxima prioridad para medicina humana. Otros estudios complementarios permitirán determinar los clones de E. coli productores de ß-lactamasas de espectro extendido circulantes en granjas porcinas y su implicancia sobre la salud pública.
Declaración de conflicto de intereses
Todos los autores declaran que no existe conflicto de intereses, incluyendo entre estos últimos las relaciones financieras, personales o de otro tipo con otras personas u organizaciones que pudieran influir de manera inapropiada en el trabajo.
Agradecimientos
Al Sr. Walter Nievas por su asistencia técnica. Al Laboratorio Vetanco SA por la gentileza de ceder la sal de colistina. Este trabajo fue financiado con recursos propios y con el subsidio otorgado por la UNLP en el marco del Programa de Proyectos de I + D 2019 (V265).
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