A partir de los resultados alcanzados por Hidalgo y col. (2009), ⁽⁴⁾ se realizó un diseño experimental de superficie respuesta 32 aleatorizado (Statgraphics plus, versión 5,1; EE.UU.). ⁽⁷⁾

• Validación del método analítico para la determinación del grado de desacetilación (GD) de la quitosana. A las muestras resultantes del diseño factorial, se les determinó el GD, para lo cual se modificó el método potenciométrico empleado por Hidalgo y col. (2008). ⁽⁸⁾ El procedimiento de validación fue realizado según lo establecido para categoria I. ^(9-12)

• Evaluación física, química y microbiológica de la quitosana obtenida a escala de banco, piloto e industrial. Se evaluaron los parámetros físicos, químicos y microbiológicos para demostrar la reproducibilidad del proceso tecnológico establecido, en las condiciones de la industria nacional. ^(4,7,12-14)

• Estudio de estabilidad de la quitosana obtenida a escala piloto. Se realizó un estudio de estabilidad aceleraday por vida de estante durante 24 meses. ^(9,15-17)

• Proceso de obtención del acetato y lactato de quitosana a escala de laboratorio. Se realizó un diseño factorial 22 a escala de laboratorio (Statgraphics plus, versión 5,1; EE.UU.), los factores de estudio fueron la masa molecular del ácido (MM) y la diferencia de temperatura de entrada y salida del equipo (DT) y como variable de respuesta el rendimiento (R) de las sales de quitosana.

• Grado de desacetilación. Validación del método analítico. Se desarrolló un método por espectrofotometría ultravioleta y se tomó como referencia lo reportado para el clorhidrato de quitosana en la farmacopea europea (2017). ^(18,19)

• Evaluación física, química y microbiológica del acetato y lactato de quitosana obtenidos a escala de laboratorio e industrial. Se les determinaron los parámetros físicos, químicos y microbiológicos, tomando como referencia lo reportado en la literatura oficial. ^(12,19,20)

• Escalado industrial de la obtención del acetato y lactato de quitosana por el método de secado por aspersión. Se elaboraron tres lotes industriales de 50 L, para demostrar la reproducibilidad del proceso tecnológico establecido a escala de laboratorio, analizando los rendimientos en cada escala.

• Estudio de estabilidad de las sales de quitosana obtenidas a escala industrial. Se siguió la metodología descrita en el epígrafe estudio de estabilidad de la quitosana obtenida a escala piloto. ⁽²¹⁾

La relación de quitina en la disolución alcalina fue de 1:10, se consideró como velocidad de agitación 181 min. -1, empleando como medio alcalino la disolución de NaOH al 45 % a una temperatura de mezcla de los reaccionantes de 80 °C y de reacción de 100 °C, durante 15 minutos, proceso que se repite dos veces, obteniéndose la quitosana con un GD ≥ 70 %. ⁽⁷⁾

Se desarrolló y validó un método potenciométrico para la determinación del GD de la quitosana, demostrándose a través de pruebas documentales la confiabilidad y seguridad del mismo, para su aplicación en el control de la calidad y estudio de estabilidad del biopolímero, según lo establecido nacional e internacionalmente. ⁽⁹⁾

Los resultados de la caracterización realizada a los tres lotes elaborados a escala de banco evidenciaron un comportamiento físico, químico y microbiológico similar a lo referido en la literatura. ⁽¹⁴⁾

Las mejores condiciones para la obtención de quitosana, a escala de banco, fueron reproducidas a escala piloto e industrial. A partir de estos resultados se establece, por primera vez, un procedimiento tecnológico para la obtención de quitosana, derivada de quitina de langosta (Panulirus argus), introducida a escala piloto e industrial, en las condiciones de la planta de producción de productos naturales y sintéticos (PPPNS) del CIDEM. ⁽⁷⁾

Los resultados del análisis de calidad realizado a cada uno de los lotes, demostró que todos cumplieron con los límites establecidos para cada uno de los ensayos y fueron similares a los resultados obtenidos a escala de banco.

La masa molecular calculada de la quitosana obtenida fue de 310 000 g/mol, considerada como quitosana de masa molecular media. ⁽²⁷⁾

Se establecieron 24 meses como período de validez de la quitosana, en el cual se mantuvieron sus propiedades físicas, químicas y microbiológicas, en el envase y condiciones de almacenamiento evaluadas. (9)

scala de laboratorio, demostrándose la influencia del tipo de ácido y la diferencia de temperatura de entrada/salida del equipo de secado por aspersión.

Las condiciones para la obtención de las sales de quitosana a escala industrial por el método de secado por aspersión, fueron temperatura de entrada 160 v ± 5 °C y salida 100 °C ± 5 °C y una velocidad del disco centrífugo de 12 736 min-1. ⁽²⁰⁾

Se validó el método de análisis por espectrofotometría ultravioleta desarrollado, para el control de la calidad y estudio de estabilidad de las sales de quitosana. ⁽¹⁸⁾

Las propiedades mostraron homogeneidad en los lotes escalados demostrando, por primera vez, la reproducibilidad de la metodología desarrollada y sus potencialidades como materias primas para la industria farmacéutica.

Los lotes industriales del acetato y lactato de quitosana, mantuvieron su estabilidad física, química y microbiológica durante 24 meses, en las mismas condiciones que se evaluó la quitosana. ⁽¹⁸⁾

A partir del análisis y cálculo realizado se obtuvieron valores de HLB para la quitosana entre 11 y 12, demostrándose que independientemente del tensoactivo no iónico empleado hubo poca influencia sobre el valor del BHL estimado. ⁽²²⁾ Los mismos fueron similares a los reportados para la goma acacia, polímero de similar estructura y propiedades emulgentes (HLB = 8-12). ⁽²⁸⁾

Las emulsiones elaboradas con quitosana y polisorbato 80, como mezcla emulgente, mostraron mayor estabilidad con la disminución de la tensión interfasal entre las fasesy el aumento de la viscosidad de la fase continua al incrementarse la concentración del biopolímero, siendo el mecanismo principal de estabilización de los polímeros.

Las bases emulsionadas e hidrosolubles acuosas se mantuvieron estables recién elaboradas y decursados 60 días, independientemente de las condiciones de almacena- miento, en dependencia de su composición y características, lo cual debe ser considerado para futuros estudios. Además, independientemente de las condiciones de almacenamiento, las bases emulsionadas, conteniendo solo quitosana o acetato de quitosana, mostraron mejor estabilidad física que las combinadas con polisorbato 80. ⁽²³⁾

La liberación del clorhidrato de dibucaína desde las bases semisólidas se ajustó al modelo cinético de la concentración versus la raíz cuadrada del tiempo (modelo de Higuchi) y fue más rápida desde las bases emulsionadas e hidrosolubles acuosas que contenían la sal de quitosana, esto puede ser debido a una repulsión electrostática entre el fármaco modelo y la quitosana o acetato de quitosana. ⁽²⁶⁾

nilia.delapaz@cidem.cu, nilia.delapaz@infomed.sld.cu