Introducción

El cartílago articular tiene la función de soportar peso y fricción. Está compuesto principalmente por matriz extracelular (MEC) y, en menor medida, por condrocitos (~5% del peso), cuya principal función es mantener la MEC a través de la síntesis y degradación de sus componentes, el cual está orquestado por el módulo compresivo que el tejido recibe.¹ La MEC está compuesta principalmente por colágeno II y proteoglicanos, como el agrecano y el sulfato de condroitina (SC).² Lamentablemente al ser un tejido avascular (su único aporte vascular es subcondral) y de baja celularidad, su poder regenerativo intrínseco es bajo. Las lesiones condrales no suelen regenerarse tanto así como las osteocondrales cuyo aporte vascular subcondral sí lo permite. Pero estas últimas tienden a formar fibrocartílago, cuya composición es predominantemente colágeno I, y tiene menor resistencia a la compresión

y a la fricción.³

Las lesiones de cartílago articular son más comunes en atletas y personas activas que en la población general.^4,5

La mayoría de estas lesiones progresan hacia la artrosis si no son tratadas prontamente.^6,7 Ciertos factores de riesgo se han asociado a la progresión de la artrosis, como el alto índice de masa corporal, el sexo femenino, los traumatismos, la predisposición genética y la desalineación mecánica articular, entre otros.⁸ Además, ciertos deportes parecen predisponer más a la artrosis, como el fútbol, la lucha, las carreras de larga distancia, los deportes de contacto y el levantamiento de pesas.⁹ Los tratamientos quirúrgicos para las lesiones de cartílago han avanzado de la microfractura hacia el trasplante celular y los implantes osteocondrales viables. Aún ninguna de estas terapias permite la regeneración de cartílago hialino normal y nativo, y menos aún en lesiones grandes. La microfractura permite reclutar células madre provenientes del hueso subcondral, pero suele utilizarse para defectos <2 cm2 y tiene potencial limitado al cicatrizar con un tejido fibroso. La transferencia de autoinjerto o aloinjerto osteocondral puede restaurar el hueso subcondral y el cartílago articular con más eficiencia en un paso quirúrgico, pero sus mayores desventajas son la disponibilidad del autoinjerto o aloinjerto, su morbilidad (no, si se utiliza aloinjerto) y la congruencia de superficies irregulares para defectos grandes. En el caso de los aloinjertos, hay que agregar también que existe el riesgo de transmisión de enfermedades, de rechazo del injerto y de incorporación parcial o incompleta a la articulación.^6,10 La implantación de condrocitos autólogos es un procedimiento de superficie, que se realiza en dos pasos quirúrgicos, que posee capacidad limitada para: restaurar el hueso subcondral, mantener los condrocitos diferenciados en cultivo (los condrocitos suelen desdiferenciarse) y para ser utilizado en defectos >6-8 mm de profundidad.¹¹Cabe mencionar que este procedimiento progresó y dio lugar a una nueva técnica: implantación de condrocitos autólogos inducida por la matriz (matrix-induced autologous chondrocyte implantation) en colágeno I/III. Esta técnica permitió prevenir la desdiferenciación que los condrocitos tienen con la mencionada técnica de implantación de condrocitos autólogos.¹² Brittberg y cols. han obtenido buenos resultados clínicos a cinco años en el tratamiento de defectos osteocondrales de rodilla ≥3 cm2.¹² Esta técnica fue aprobada en diciembre de 2016, por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para tratar defectos condrales de rodilla en pacientes <55 años.

Algunas de estas terapias dan lugar a fibrocartílago, poco apto para el rendimiento natural de la superficie articular. Los hidrogeles se pueden utilizar para tratar estos defectos al sortear estas limitaciones mencionadas, y además proveen un substrato condrogénico para la terapia celular (p. ej., células madre, condrocitos). Estudios clínicos de los últimos años, utilizando diferentes composiciones de polímeros y fuentes celulares, han tratado eficientemente defectos osteocondrales >2 cm2, pero en lesiones menores y singulares, los resultados suelen ser aún mejores.¹³

La ingeniería tisular a través del uso de polímeros, combinada con fuentes celulares podría proporcionar una herramienta terapéutica que avanzaría en el terreno permitiendo una regeneración del cartílago articular nativo o símil nativo.

Esta revisión está enfocada en el uso de hidrogeles para la ingeniería de cartílago articular y su potencial uso combinados con células madre para tratar lesiones condrales focales sintomáticas y la artrosis temprana; con algunos resultados preliminares en animales. El lector puede consultar revisiones más exhaustivas, si así lo desea.^14,15

Bioingeniería tisular

Fuentes celulares

El uso de células en hidrogeles puede resultar en una regeneración del cartílago hialino más rápida y robusta.¹⁴ Se ha evaluado una gran cantidad de células para la reparación de cartílago y se las puede categorizar por su nivel de diferenciación: condrocitos completamente diferenciados o células madre indiferenciadas (pluripotentes o multipotentes) (Tabla).

Polímeros y el comportamiento de los hidrogeles

La bioingeniería propone la combinación de células con polímeros en forma de hidrogeles o estructuras tridimensionales (3D) para promover la regeneración tisular. Avances recientes en bioimpresión han garantizado la habilidad para ensamblar hidrogeles en formas tisulares anatómicamente funcionales o en partes de órganos. Además, los hidrogeles pueden usarse como sistemas de administración de drogas, mediante una liberación controlada y sostenida intrarticular, por semanas y meses,⁴⁷ para tratar enfermedades articulares inflamatorias, como la artrosis o la artritis reumatoide.

Los hidrogeles son polímeros reticulados insolubles, que se hidratan en medios acuosos. Se los puede dividir, de manera amplia, en naturales o sintéticos y en biodegradables o no.48 Los polímeros generan un microambiente que se asemeja a tejidos específicos y estimulan la regeneración nativa por la promoción de interacciones célula-matriz e intercelular, que regulan la diferenciación celular dirigida y el crecimiento tisular.^43,49,50 Los polímeros sintéticos suelen tener propiedades mecánicas y de cizallamiento similares a las del cartílago articular.^51,52 Ciertos estudios han demostrado la habilidad para embeber, con facilidad, células y factores de crecimiento en hidrogeles sintéticos.

Más prometedora aun es la combinación de polímeros sintéticos y naturales como un abordaje superior para crear hidrogeles biomiméticos o símil cartílago. Estos pueden diseñarse para mimetizar aspectos fundamentales del ambiente nativo, para proveer de señales apropiadas a las células que se siembran en él, mientras se ajustan precisamente las propiedades mecánicas, químicas y degradadoras del hidrogel.^{60,61,62,63,64} Por ejemplo, el porcentaje de hidratación también se puede regular para asemejarse al del cartílago nativo (~80%) y favorecer el intercambio celular de substratos, y productos peri- y extracelulares.¹⁴

Las ventajas de los polímeros naturales son su biocompatibilidad, su similitud bioquímica con el cartílago nativo y su facilidad para ser degradados (p. ej., ADN, ARN, ácido hialurónico, colágeno, fibrina, elastina, actina y miosina). En cuanto a ejemplos no biodegradables, se pueden mencionar: soja, alginato, seda, agarosa y celulosa.⁶⁵ Su alta maleabilidad favorece a los polímeros sintéticos, lo que permite un mayor control sobre las propiedades macroscópicas, del microambiente y de su degradación. Algunos ejemplos de polímeros sintéticos que se han usado para la regeneración de cartílago son polietilenglicol (PEG) y alcohol de polivinilo (PVA).

Persiste el desafío de diseñar un hidrogel que soporte la carga articular y facilite el crecimiento tisular, de forma simultánea, a su degradación gradual. Un hidrogel ideal deberá: 1) ocupar el defecto, 2) soportar carga en la articulación (modulus compresivo símil cartílago: de 240 a 1000 kPa),⁶⁶ 3) integrarse al tejido circundante, 4) degradarse gradualmente y 5) transferir el estímulo de carga al nuevo tejido en formación, en un equilibrado proceso dinámico. Es posible emparejar la degradación con el crecimiento de nuevo tejido, si cuidadosamente se ajustan las propiedades y la formulación inicial del hidrogel. Diferentes factores pueden ser regulados y afectan el comportamiento del hidrogel y, por ende, del tejido por formar. El reticulado y la utilización de enlaces degradables afectan la velocidad de degradación del hidrogel (p. ej., a mayor reticulado, la degradación será más lenta). No obstante, se requiere una alta densidad de reticulado para soportar carga en la articulación. Aunque enlentecerá la degradación y afectará negativamente la difusión de moléculas grandes, inclusive factores de crecimiento y moléculas nuevas de MEC sintetizadas, especialmente agrecano y colágeno, que son demasiado grandes para ser transportadas a través del reticulado del hidrogel y, como resultado, de degradación debe ocurrir antes de que se forme un tejido.^54,67,68 Esto se ha obtenido usando hidrogeles susceptibles de degradación por hidrólisis69,70 y enzimática (p. ej., metaloproteinasas y agrecanasa). ^71,72

La integración óptima con el tejido circundante es otro factor crítico. El fenómeno de integración funciona a modo de ”nexo o puente” entre el tejido biomimético y la superficie del defecto, permitiendo a las células migrar hacia fuera de la plataforma o hidrogel, o hacia adentro, desde el tejido circundante.⁷³ Esto se obtiene por polimerización molecular entrecruzada o química in situ entre el cartílago adyacente y el polímero, o bien con el agregado de grupos adhesivos (p. ej., aldehído).⁷⁴ Sin una eficiente integración, el hidrogel no podrá transferir la carga apropiadamente al tejido en formación y, en consecuencia, aparece una solución de discontinuidad entre el tejido circundante y el tejido biomimético, derivando hacia la potencial falla de implante.⁶⁵

Una forma de aplicar hidrogeles in vivo que ofrece una gran ventaja por su fácil aplicación y su habilidad para llenar el defecto, es la de utilizar una solución prepolimerizada líquida del hidrogel que, luego, se polimeriza in situ (Figura 1). Esta polimerización in situ (termosensible o fotosensible) permite una mayor adhesión entre el hidrogel y el tejido circundante.

Bryant y cols. han desarrollado y trabajado con un prometedor hidrogel símil cartílago de aplicación y fotopolimerización (fotosensible) in situ.⁷⁵ Este polímero natural/sintético está formado por PEG y análogos de MEC (SC y ácido de argininaglicina-aspártico [RGD])⁷⁵ y permite la encapsulación de células (p. ej., células madre, condrocitos) durante su formación. El agregado de norborneno al PEG permite ser fotopolimerizable con luz visible azul de 405 nm (Figura 1). El SC es el principal glicosaminoglicano en cartílago y crea un microambiente hiperosmótico y promueve la síntesis tisular bajo compresión dinámica.^76.77.78 El RGD es un péptido condrogénico que actúa sobre la integrina celular α5β1 y, a modo de mecanosensor, las células censan la rigidez del substrato y la compresión dinámica.^79,80,81Las ventajas incluyen control temporal y espacial durante la formación del hidrogel, la habilidad de polimerizarlo a pH y temperatura fisiológicos, y de forma rápida, de segundos a minutos.⁸²

Además, este hidrogel puede ser formado con múltiples capas que mimetizan las distintas propiedades de las capas nativas en los tejidos. Con el fin de ser empleado para el tratamiento de lesiones osteocondrales, que implica replicar distintas propiedades mecánicas, Steinmetz y cols., utilizando hidrogeles a base de PEG, y cambiando el tipo y la concentración de análogos de MEC, como también la rigidez local dentro de cada capa, han encontrado que, bajo carga compresiva, la variación en la rigidez del hidrogel dentro de cada capa produjo alta tensión en la capa blanda (símil cartílago), baja tensión en la capa rígida (símil óseo) y tensión moderada en la interfase. Esto brinda la posibilidad de dirigir la diferenciación de células madre embebidas en el hidrogel.⁸³ Por ende, con vistas a tratar lesiones complejas que involucran la combinación de “capas” con diferentes propiedades estructurales, es posible combinar distintos polímeros con diferentes fuentes de células madre, y guiar estas hacia la diferenciación deseada.

Resultados preliminares

Siguiendo las guías de la International Cartilage Repair Society (ICRS) propuestas por Hoemann y cols. para la evaluación histológica de la reparación de cartílago,⁸⁴ hemos estudiado el hidrogel fotopolimerizable compuesto por PEG-SC-RGD, en modelos experimentales de lesiones condrales, en conejos y caballos. En dos recientes estudios piloto de Pascual-Garrido y cols., se han obtenido resultados prometedores con este mismo hidrogel para reparar lesiones condrales de rodilla.⁸⁵

El primero fue en lesiones osteocondrales de rodilla críticas bilaterales de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad, en 10 conejos machos blancos adultos de Nueva Zelandia (n = 20). Tres grupos fueron tratados en forma aleatorizada: grupo 1, hidrogel (n = 5); grupo 2, hidrogel + células madre mesenquimales (CMM) (n = 5); grupo 3, controles, no tratados (n = 10). El grupo que fue tratado con hidrogel presentó mayor condrogénesis e integración parcial al cartílago adyacente a los seis meses de la cirugía (Figura 2). El hidrogel puede ser administrado y fotopolimerizado de forma estéril. Ocupa el defecto, sin mostrar signos inflamatorios y con buena condrogénesis en tres casos del grupo 1. Sorprendentemente, el agregado de CMM al hidrogel no potenció la condrogénesis del hidrogel y, en algunos casos, el resultado fue menor que el del grupo control. Esto sugiere que las CMM pueden estar tomando distintos estímulos del medio circundante, truncando su diferenciación condrogénica. Si bien no fue estadísticamente significativo, el grupo 1 fue el de mejor rendimiento condrogénico por la escala de O’Driscoll modificada (MODS)⁸⁶ (grupo 1: 17,4 ± 4,7; grupo 2: 13 ± 3; grupo 3: 16,7 ± 2,9; p = 0,11), y cabe destacar que fue el que mayor tinción tuvo para los glicosoaminoglicanos (safranina-O, en porcentaje de tinción roja, grupo 1: 49,4% ± 20; grupo 2: 25,8% ± 16,4; grupo 3: 36,9% ± 25,2; p = 0,27).⁸⁵

El segundo trabajo (no publicado aún) se llevó a cabo en lesiones osteocondrales de rodilla críticas (x2, uno proximal y uno distal) bilaterales, en el cóndilo femoral medial de 15 mm de ancho x 5 mm de profundidad, en tres yeguas adultas de 2.5 años (n = 12). Estas fueron divididas en cinco grupos: grupo 1, hidrogel (n = 3), grupo 2, hidrogel + CMM (n = 3); grupo 3, microfractura (n = 1); grupo 4: microfractura + hidrogel (n = 3) y grupo 5: microfractura + hidrogel + CMM (n = 2). A los seis meses de la intervención, las yeguas fueran humanamente sacrificadas. Nuevamente, el hidrogel pudo ser administrado y fotopolimerizado de forma estéril. En este caso, a pesar de no ser estadísticamente significativo, el grupo 5 tuvo mejores resultados en la MODS (grupo 1: 13 ± 3,6; grupo 2: 13,3 ± 5,8; grupo 3: 10 ± 0; grupo 4: 10 ± 2,6; grupo 5, 14 ± 2,8; p = 0,61). La microfractura no mostró signos inflamatorios y tuvo menos anomalías subcondrales (fibrosis, quistes, neovascularización). Por otro lado, el grupo tratado con hidrogel tuvo la mayor integración basal y lateral al tejido circundante, pero presentó una moderada inflamación. No así lo visto en el estudio realizado en conejos. Un defecto tratado con microfractura + hidrogel presentó más glicosoaminoglicanos, menos inflamación (vs. hidrogel solo) y menos anomalías subcondrales (vs. microfractura solo) (Figura 3).

La bioimpresión

Es un instrumento clave para futuros abordajes de terapia biológica, porque permite incorporar polímeros con células que mantienen su viabilidad y crear estructuras 3D para ser aplicadas en lesiones tisulares, ocupar la solución de continuidad y promover la regeneración tisular. Polímeros naturales, como colágeno, alginato, gelatina y ácido hialurónico, o sintéticos, como el PEG, se pueden utilizar y combinar ampliamente. La bioimpresión permite recrear interfases “capa por capa” o de forma continua, según que impresora se utiliza.⁸⁷ Por ende, la creación de estructuras con diferentes gradientes de dureza que mejor reflejan el cartílago o hueso nativo permite recrear el microambiente tisular.

La habilidad de reproducir precisamente la plétora de formas condrales para luego limitar la resección de cartílago en las cirugías de reparación puede potencialmente rendir mayores resultados quirúrgicos con mínima remoción de cartílago sano. Al respecto, se han reportado defectos condrales focales tratados eficientemente por estos medios.^88,89,90,91 En el caso de la artrosis, una de las principales enfermedades debilitantes y de mayor carga económica personal y social (rodilla y cadera las más afectadas), es una meta más ambiciosa para tratar.^92,93,94La posibilidad de remodelar superficies articulares de manera completa, mimetizando la forma anatómica, con similares propiedades biomecánicas y de potenciación biológica es una tarea desafiante que se está llevando a cabo en estudios experimentales.⁹⁵ Moutos y cols. describieron la formación de cartílago funcional basado en una estructura polimerizada 3D entrecruzada que puede utilizarse para remodelar la superficie total articular, con competencia biológica para proteger articulaciones enfermas de la inflamación por medio de expresión de moléculas antinflamatorias. Este abordaje podría dramáticamente cambiar el tratamiento actual para la enfermedad articular difusa.⁹⁵

La combinación de hidrogeles condrogénicos con estructuras bioimpresas 3D antes de la inoculación del hidrogel dentro del defecto por tratar podría ser una terapia prometedora. Las estructuras 3D permiten aportar una plataforma más fuerte hasta que se regenere el defecto. Además, estas estructuras impresas 3D podrían ayudar a la integración del hidrogel al hueso subcondral y tejido circundante.^95,96 La técnica propuesta consiste en inyectar el precursor del hidrogel entre las estructuras 3D impresas (Figura 4).

Hidrogeles en ortopedia y traumatología

Los hidrogeles eventualmente podrían utilizarse para reparar diferentes estructuras, por ejemplo, en el caso de rotura de meniscos,⁹⁷ fracturas de cartílago de crecimiento98 y fracturas óseas,99 entre otras. Sin embargo, este reporte está focalizado en el uso de hidrogeles para la reparación de cartílago articular. Es importante recalcar que, para expandir el alcance del uso de hidrogeles en diferentes tejidos musculoesqueléticos, los principales componentes de este tendrían que adaptarse a las características biológicas del tejido por regenerar.

La aplicación más inmediata de los hidrogeles en ortopedia es para tratar lesiones condrales focales sintomáticas. Clínicamente, se han publicado reportes sobre el uso de hidrogeles condrogénicos en combinación con la microfractura para el tratamiento de lesiones de cartílago articular.⁷⁴ La idea propuesta es utilizar estos hidrogeles a modo de sello en el sitio de la microfractura. Una vez que esta se realiza, los hidrogeles agregan un estímulo condrogénico y permiten mantener en el lugar el coágulo y las células madre endógenas.^74,100

Se han llevado a cabo escasos estudios clínicos con estos hidrogeles condrogénicos nuevos para el tratamiento de lesiones condrales focales. Los resultados son alentadores en un estudio piloto utilizando microfractura e hidrogel para tratar una lesión condral localizada luego de seis meses.⁷⁴ Por otro lado, en otro estudio aleatorizado que comparó el uso de microfractura frente a microfractura y BST-CarGel® (PiramalLife Sciences, Bio-Orthopaedics Division; Smith & Nephew plc, Londres, Reino Unido) para el tratamiento de lesiones condrales de rodilla, se lograron mejores resultados sintomáticos y regenerativos evaluados por resonancia magnética, en el segundo grupo.¹⁰¹ Es crucial entender que hay una necesidad enorme de avanzar en esta área de la bioingeniería. Numerosos puntos deben abordarse y estudiarse según la composición del hidrogel en cuestión: tiempo de biodegradación, tipo de polímero ideal para la regeneración de diferentes tejidos y la forma de reproducir el gel para rellenar morfológicamente el defecto. Además, es necesario optimizar el ambiente biológico con las líneas celulares más propicias, factores de crecimiento y agentes antinflamatorios.

Conclusiones

Los hidrogeles biodegradables y biomiméticos tienen múltiples ventajas para el tratamiento de lesiones condrales y la artrosis temprana, como también muestra el horizonte para otras patologías ortopédicas. Estas incluyen su capacidad de ser inyectados, la polimerización in situ controlada y tiempos de degradación controlada que equiparen los tiempos de formación de tejido nuevo. Un área prometedora y en exploración es su habilidad de aportar señales condrogénicas que influenciarían la diferenciación de células madre endógenas o exógenas. Dados los resultados prometedores, diferentes investigadores deberían continuar estudiando el potencial de células madre dentro de los hidrogeles, como sus múltiples formulaciones basadas en densidad celular, combinación de polímeros naturales y sintéticos, y el agregado de factores de crecimiento. Por último, la bioimpresión ofrece la oportunidad de imprimir estructuras que más se asemejan a la arquitectura nativa y que eventualmente permitirá formar la superficie de una articulación entera. Los hidrogeles continuarán evolucionando y hay esperanza de que su uso impactará en la reparación de cartílago articular y otras patologías ortopédicas.

Agradecimientos

El hidrogel mencionado fue desarrollado y es extensamente estudiado por Stephanie J. Bryant, PhD, con la colaboración de Aisenbrey A. Elizabeth, PhD (Department of Chemical & Biological Engineering, University of Colorado Denver, Boulder, CO, Estados Unidos). Agradecemos el aporte teórico y técnico de los siguientes autores para la realización de este artículo: Stephanie J. Bryant, PhD; Aisenbrey A. Elizabeth, PhD; Payne A. Karin, PhD (Department of Orthopedics, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, Estados Unidos); y Laurie R Goodrich, DVM, PhD (Department of Clinical Sciences and Orthopaedic Research Center, Colorado State University, Fort Collins, CO, Estados Unidos), con quienes trabajamos en conjunto con el hidrogel de SC, RGD y PEG en diferentes estudios animales que estamos desarrollando.

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Información adicional

Conflicto de intereses: La doctora Pascual-Garrido recibe apoyo para la investigación a través de Biomet-Zimmer, Orthopaedic Research and Education Foundation (OREF) y la American Orthopaedic Society for Sports Medicine (AOSSM)-SANOFI.

Cómo citar este artículo: Rodríguez-Fontán F, Pascual-Garrido C. Hidrogeles de polimerización in situ para la regeneración de cartílago articular. Rev Asoc Argent Ortop Traumatol 2019;84(3):296-308. http://dx.doi.org/10.15417/issn.1852-7434.2019.84.3.956