INTRODUCCIÓN

El ADN eucarionte está organizado en una estructura altamente regulada denominada cromatina, con la finalidad de mantener la estabilidad e integridad del genoma. La cromatina está formada por una repetición de nucleosomas. Este último es un complejo proteico en el cuál se enrolla el ADN. Canónicamente, el nucleosoma es un octámero compuesto por pares de histonas H3, H4, H2A y H2B (Luger et al., 1997), mientras que las histonas H1 se unen en los sitios de entrada y salida del ADN en el nucleosoma (Hergeth & Schneider, 2015).

expresión del genoma, son estables y se heredan durante los procesos de división celular mitótica o meiótica (Springer & Kaeppler, 2008; Tammen et al., 2013; Tarakhovsky, 2010). Las modificaciones epigenéticas permiten al núcleo adaptarse, responder y realizar funciones vitales para las células ante diferentes condiciones y estímulos ambientales (Adalsteinsson & Ferguson-Smith, 2014: Shaytan et al., 2015).

En síntesis, la epigenética radica en el control de la expresión génica y describe los cambios heredables en la función del genoma sin que existan cambios en la secuencia de nucleótidos de ADN.

Existen algunas formas de modificación epigenética que sorprenden por su versatilidad y elegancia (Margueron & Reinberg, 2010; Tammen et al., 2013; Tost, 2009), entre ellas y motivo de esta revisión se encuentran las referidas variantes histónicas que conlleva a una composición de histonas diferente.

MATERIALES Y MÉTODOS

De forma general para determinar la estructura de los nucleosomas y las histonas que lo conforman se realiza difracción de rayos X de extractos purificados de histonas y nucleosomas (Kujirai et al., 2016; Tachiwana et al., 2011: Luger et al., 1997). Para estudiar la interacción de las histonas y el ADN se utiliza la técnica de Inmunopurificación de cromatina, tal como se describió en los experimentos realizados por Kumar & Wigge (2010) en células vegetales. En este mismo trabajo se evaluó la expresión de genes regulados por las variantes histónicas por PCR cuantitativa (qRT-PCR). La abundancia de transcritos evaluada por Duan et al., (2019) se realizó mediante secuenciación de RNA (RNA-Seq) y verificada qRT-PCR. Estos procedimientos son los más usuales en estudios de este tipo.

RESULTADOS

Histonas canónicas y variantes

A nivel del nucleosoma, las histonas canónicas que organizan y empaquetan el ADN dentro del núcleo pueden ser intercambiadas por variantes histónicas también conocidas como histonas de reemplazo, presentes en casi todos los eucariontes (Figura 1) (Cheema & Ausió, 2015, Talbert & Henikoff, 2010).

Figura1.

Octámero de histonas canónicas, en cada recuadro se señalan algunas variantes posibles (rojo) y las formas comunes de modificación de estas histonas (negro), el * denota modificación post traduccional de la variante H2A.X.

La divergencia en la estructura primaria de las variantes histónicas conlleva a únicas y particulares modificaciones post traduccionales que no se observan en las histonas comunes (Szenker et al., 2014).

A nivel bioquímico, las variantes histónicas presentan cambios en las secuencias de aminoácidos con relación a sus contrapartes (Weber & Henikoff, 2014), pudiendo variar su secuencia en solo cuatro a cinco aminoácidos como ocurre con la histona H3.3, o por el contrario, pueden incorporar macro dominios o largos polipéptidos en sus extremos C-terminal como las variantes macroH2A y H2A.Z, respectivamente, o incluso pueden presentar truncamiento en su extremo carbonilo como por ejemplo la histona H2A.B que carece de 19 aa en el extremo C-terminal que sí están presentes en la histona canónica (Santoro & Dulac, 2015; Szenker et al., 2014; Zink & Hake, 2016).

Estas diferencias que muestran las histonas de reemplazo respecto a las proteínas comunes afectan la configuración, estabilidad, estructura y dinámica de los nucleosomas y en general producen efectos significativos a nivel del genoma (Weber & Henikoff, 2014). Así por ejemplo, los nucleosomas que contienen la variante H2A.B o la variante CenH3 compactan unas ~30 pares de bases (pb) menos en contraste con las 147 pb del nucleosoma común (Talbert & Henikoff, 2010). Estos eventos alteran la longitud de la hélice de ADN que se enrolla sobre el núcleo de histonas, la estabilidad propia del nucleosoma y la estructura secundaria de la cromatina (Szenker et al., 2014). De hecho, los nucleosomas que presentan la variante H2B inhiben el plegamiento y disminuyen el grado de compactación de la cromatina (Talbert & Henikoff, 2010); mientras que en algunos casos los nucleosomas que incorporan la variante CenH3 enrollan el ADN en un giro en orientación hacia la derecha en comparación con el típico giro hacia la izquierda observado en el nucleosoma convencional (Cheema & Ausió, 2015: Talbert & Henikoff, 2010).

La combinación de las histonas de reemplazo dentro del nucleosoma juega un vital papel en la estabilidad de los nucleosomas (Szenker et al., 2014). Los nucleosomas que incorporan dos formas de una variante de histonas (nucleosomas homotípicos) son mucho más estables in vivo que los nucleosomas heterotípicos (contienen solo una forma de la variante de histona); este hecho se puede ejemplificar con el nucleosoma H2A.Z-H2A.Z el cual presenta un mayor grado de compactación y mejora la elongación de la transcripción respecto al nucleosoma homotípico (H2A-H2A.Z) que tiende a desestabilizar el octámero de histonas (Cheema & Ausió, 2015; Santoro & Dulac, 2015).

La interacción de las histonas de unión (H1) con el nucleosoma y el ADN también son afectados por la presencia de las histonas de reemplazo (Bönisch & Hake, 2012; Szenker et al., 2014). Los estudios realizados respecto a este punto muestran que las variantes H2A.Z, H2A.B, macroH2A y H3.3 evitan la unión de la histona H1 sobre los nucleosomas (Cheema & Ausió, 2015; Szenker et al., 2014). Esta característica puede de cierta manera favorecer el estado transcripcional de genes funcionales (Cheema & Ausió, 2015).

Las moléculas encargadas de garantizar la incorporación, el reemplazo e intercambio de las variantes histónicas en los respectivos nucleosomas son las chaperonas de histonas y los complejos re modeladores de la cromatina (Ray-Gallet & Almouzni, 2010; Vardabasso et al., 2014; Zink & Hake, 2016).

Genes que codifican para variantes histónicas

Se ha observado que la expresión de genes que codifican para las variantes histónicas se realiza por genes únicos o por genes huérfanos definidos como genes que poseen regiones codificantes de proteínas pero que no tienen homólogos reconocibles en especies distantemente relacionadas (Skene & Henikoff, 2013; Shaytan et al., 2015). Estos genes forman transcritos primarios con exones e intrones (Figura 2a) los cuales luego del splicing presentan en su extremo 3’ una cola poli-A (Szenker et al, 2014).

Figura 2.
Características diferenciales de genes que codifican para histonas a) genes codificantes de las variantes histónicas b) genes codificantes de histonas canónicas, alta expresión durante la fase S, Basado en Szenker et al., 2014.
Szenker et al., 2014.

En cambio, en los genes de histonas canónicas, son codificadas por un conjunto organizado en varias copias de genes que dan lugar a transcritos desprovistos de intrones y con un extremo 3’ (Figura 2b) que en vez de una cola poli-A, contiene una secuencia de 26 pares de bases (pb) la cual forma un bucle de horquilla (Skene & Henikoff, 2013; Szenker et al., 2014).

Las variantes histónicas presentan un amplio repertorio de localización, abarcando todos los dominios de cromatina (eucromatina y heterocromantina) y varias regiones del genoma (genes activos, genes reprimidos, genes silenciados, elementos regulatorios, etc.) (Cheema & Ausió, 2015; Santoro & Dulac, 2015). Adicionalmente se ha observado que la mayoría de genes asociados a variantes histónicas, se expresan constitutivamente durante todo el ciclo celular y su incorporación en el nucleosoma es independiente de la replicación. En cambio en los genes que codifican para histonas canónicas (replicativas), su expresión está ligada a la fase S del ciclo celular y su incorporación en la cromatina es dependiente de la replicación (Skene & Henikoff, 2013; Cheema & Ausió, 2015), corroborando el nivel de complejidad de los procesos de regulación de la expresión génica.

La importancia del correcto funcionamiento de este complejo sistema de regulación es notoria. En mamíferos por ejemplo, el posicionamiento erróneo, la regulación deficiente o la sobre expresión, así como mutación en las variantes histónicas conllevan a la formación y progresión de tumores (Skene & Henikoff, 2013; Vardabasso et al., 2014). Considerando este punto de vista, las variantes histónicas podrían utilizarse como poderosos biomarcadores epigenéticos en el diagnóstico, pronóstico y desarrollo de nuevas terapias génicas para combatir el cáncer y otras patologías (Stein et al., 2018; Skene & Henikoff, 2013; Vardabasso et al., 2014; Vijayaraghavalu & Labhasetwar 2018; Zink & Hake, 2016).

Variaciones de histonas y regulación de la expresión génica

Diversos estudios han postulado mecanismos de regulación de la expresión génica basados en las variantes histónicas (Kumar et al., 2012; Picchi et al., 2017; Sabari et al., 2017). En plantas de Arabidopsis thaliana, Kumar & Wigge (2010) postularon un interesante mecanismo de percepción de temperatura. A temperaturas bajas nucleosomas con histonas H2A.Z impedían la transcripción de genes como el HSP70, sin embargo con el aumento de la temperatura la histona provoca que el nucleosoma completo salga de la posición que ocupa permitiendo la unión de la ARN Pol II, promoviendo de esta manera la transcripción (Figura 3).

Figura 3.
Mecanismo de regulación de la expresión del gen HSP70 en A. thaliana por efecto del aumento de la temperatura, el nucleosoma con las histonas H2A.Z sale, dejando expuesto el gen permitiendo que este se exprese en respuesta al estímulo. Basado en Kumar & Wigge (2010).
Kumar & Wigge (2010)

Por mencionar otro ejemplo, en humanos la variante histónica H2A.X contiene una extensión del extremo carbonilo respecto a H2A, basado en un motivo de serina-glutamina (SQ) seguido de un residuo ácido e hidrófobo [SQ(E/D)(I/L/Y]. Este motivo presenta una fosforilación en su serina S139 que responde al daño sobre el ADN, y es a esta modificación post traduccional que se le denomina 𝜸H2A.X o histona guardián del genoma (Vardabasso et al., 2014; Szenker et al., 2014; Cheema & Ausió, 2015; Skene & Henikoff, 2013). Durante un proceso pueden observarse diversos patrones de reemplazos de histonas con variantes histónicas específicas, al evaluar la abundancia de transcritos de genes que codifican para histonas Duan et al. (2019) determinaron que durante el desarrollo embrionario de bovinos pueden involucrarse histonas tipo H1FOO, H3F3A/B, H2AFV/Z, H3F3C y CENPA (Figura 4).

Figura 4.

Reemplazos de histonas durante el desarrollo embrionario bovino a) el oocito tiene histonas H1FOO dentro de su nucleosoma b) posterior a la fecundación la histona H1FOO sale facilitando la apertura de la cromatina embrionaria, es probable que también salgan las histonas H3F3A/B del nucleosoma en esta etapa c) se adicionan las histonas tipo H2AFV/Z después de la activación del genoma embrionario, de sus siglas en inglés EGA (Figura basada en Duan et al. 2019)

Duan et al. 2019

En la Tabla 1 se describen algunas variantes histónicas en eucariontes que ilustran mejor la importancia de las mismas en el metabolismo en general.

Tabla 1.
Principales variantes histónicas respecto a H2A, H2B, H3, H4 y H1. Se detallan algunas características de las variantes. PI se refiere al porcentaje de identidad.

Tipo de Histona	Referencia
Variante H2A.X: Contiene una única secuencia C-terminal que está a menudo fosforilada, cuando esto ocurre se conoce a la histona como H2A.X. En eucariontes (excepto nematodos) se encuentra en la heterocromatina del telómero, genes codificantes, orígenes de replicación, genes de ARNt y transposones. Repara el ADN, organiza y remodela la cromatina, contribuye a la función neuronal y silenciamiento de cromosomas no pareados en la meiosis. Alrededor de 78% PI con H2A	Talbert & Henikoff, 2010; Bönisch & Hake, 2012; Millar, 2013; Weber & Henikoff, 2014; Cheema & Ausió, 2015; Santoro & Dulac, 2015; Shaytan et al., 2015
Variante H2A.Z: Posee un dominio ácido en su C-terminal que provoca mayor compactación en el nucleosoma. Se encuentra en todos los eucariontes. Se involucra en la regulación de la expresión génica, formación de la heterocromatina, segregación de cromosomas, reparación del ADN, reprogramación y diferenciación celular, mantenimiento de la estabilidad e integridad del genoma y senescencia celular. Alrededor de 60% PI con H2A	Talbert y Henikoff, 2010; Bönisch y Hake, 2012; Millar, 2013; Vardabasso et al; 2013; Szenker et al., 2014; Weber y Henikoff, 2014; Cheema y Ausió, 2015; Santoro y Dulac, 2015; Zink y Hake, 2016
Variante H2A.B o H2A.Bbd (Barr body deficient): Carece de los últimos 19 aa en su C-terminal, posee muchos residuos de arginina. Se encuentra en mamíferos, ubicada en promotores, genes activos y codificantes, cerca del sitio de inicio de la transcripción, regiones de la heterocromatina pericéntrica y eucromatina. Involucrada en la espermatogénesis, regula la transcripción, promueve la elongación de la transcripción y permite la activación rápida de genes luego de la fertilización. Alrededor de un 48% PI con H2A	Talbert y Henikoff, 2010; Bonisch y Hake, 2012; Millar, 2013; Skene y Henikoff, 2013; Weber y Henikoff, 2014; Cheema y Ausió, 2015
Variante macroH2A o mH2A: En su secuencia con la histona H2A Contiene cerca de 200 aminoácidos en su extremo N-terminal que forman un macro dominio de ~30kDa y Variante macroH2a: Contiene cerca de 200 aminoácidos en su extremo C-terminal que forman un macro dominio de ~30kDa. Se encuentra en vertebrados y unos pocos invertebrados, ubicada en la heterocromatina, eucromatina, telómeros, centrómeros, promotores, genes codificantes, flanqueando el sitio de transcripción. Regula la transcripción (principalmente como represor), inactiva el cromosoma X, participa en reparación del ADN, contribuye a la función neuronal, suprime muchos tumores e inhibe la reprogramación celular. Alrededor de 60% PI	Bönisch y Hake, 2012; Millar, 2013; Vardabasso et al., 2013; Szenker et al., 2014; Volle y Dalal, 2014; Cheema y Ausió, 2015; Santoro y Dulac, 2015
HISTONAS H2B
Variante TH2B o H2B.1: Se encuentra en mamíferos en células del esperma y en telómeros de células somáticas. Se involucra en la espermatogénesis, reprogramación de la cromatina durante la espermatogénesis, inducción de células pluripotentes. Alrededor de 89% PI con H2B.	Cheema y Ausió, 2015; Santoro y Dulac, 2015; Shaytan et al., 2015
Variante H2BFWT o H2B.W: Se encuentra en mamíferos en el centrómero y del telómero de células espermáticas. Se involucra en el mantenimiento del telómero y la espermatogénesis. Alrededor de 45% PI con H2B.	Lee et al., 2009; Szenker et al., 2014; Cheema y Ausió, 2015; Shaytan et al., 2015
Variante H2B.E: Difiere en solo 5 aminoácidos respecto a H2B, Lys5 no se modifica post traduccionalmente. Se encuentra en Mus musculus en genes activos de células neuronales. Se involucra en la modulación y adaptación de neuronas sensoriales olfativas ante estímulos respiratorios.	Santoro y Dulac, 2012; Santoro y Dulac, 2015
HISTONAS H3
Variante H3.3: Difiere en 4 a 5 aminoácidos respecto a H3 y gran parte de estas histonas se unen a las histonas H2A.Z (híbridos). Se encuentra en todos los eucariontes en la eucromatina, promotores, elementos regulatorios y en la heterocromatina (telómeros y región pericentromérica). Se involucran en la regulación de la transcripción, plasticidad neuronal, diferenciación celular, formación de la heterocromatina y mantenimiento de la cromatina (memoria epigenética).	Maze et al., 2013; Vardabasso et al., 2013; Szenker et al., 2014; Weber y Henikoff, 2014; Cheema y Ausió, 2015; Zink y Hake, 2016
Variante CenH3 o CENP-A en mamíferos: Se encuentra en todos los eucariontes en el centrómero y genes de ARN de transferencia. Regula la integridad estructural y funcional del centrómero, en el ensamble de los cinetocoros y por consiguiente en la segregación cromosómica. Entre 50 a 60% PI.	Vardabasso et al., 2013; Szenker et al., 2014; Cheema y Ausió, 2015; Santoro y Dulac, 2015; Zink y Hake, 2016
Variante H3.X: Contiene una larga cola en su extremo C-terminal. Se encuentra en los primates en células del cerebro regulando genes activos. Se involucra en la respuesta celular frente a estímulos ambientales y condiciones de estrés.	Wiedemann et al., 2010
Variante H3.Y: Se encuentra en primates en ciertos dominios de eucromatina, flanqueando el sitio de inicio de la transcripción. Se involucran en la activación de la transcripción, desarrollo celular y regulación de genes relacionados con la progresión del ciclo celular en células cerebrales.	Wiedemann et al., 2010; Kujirai et al., 2016
HISTONAS H4
Variantes H4K5ac, H4K8ac, H4K12ac, H4me3, H4K20me2, H4me Se involucran en la espermatogénesis en ratón.	Shirakata et al., 2014,
HISTONAS H1
H1FOO localizada en oocitos de mamíferos. Variantes H1.1, H1.3, H1.5 diferenciación de células humanas	Hayakawa et al., 2012; Terme et al., 2011

DISCUSIÓN

La cromatina está constantemente sujeta a modificaciones, que permiten que el DNA se exponga en regiones determinadas y promueva la expresión de genes. Las modificaciones de la cromatina pueden ocurrir a nivel de las histonas, que se presentan de forma canónica o en variantes histónicas (acetilación, metilación, fosforilación etc. de aminoácidos específicos de las histonas). Es interesante mencionar que los efectos acumulados por estas variantes se observan en diferentes etapas del desarrollo celular debido a que la expresión de genes es regulada exactamente de la forma que la célula necesita. Luco et al., (2011) menciona que las modificaciones a nivel de histonas afectan la fidelidad de la transcripción por splicing alternativo y por tanto es factible que la pérdida en la precisión transcripcional se relacione con cambio en las modificaciones de histonas de forma alterada por la edad (Peleg et al., 2016). Algunos de los trabajos presentados en esta revisión como los de Duan et al., (2019), Zink & Hake (2016), Weber & Henikoff (2014) ó Kumar & Wigge, (2010) determinaron que, tanto las variantes histónicas así como los patrones de regulación derivados de estas variantes, pueden ser desde los más simples hasta los más complejos.

También hay que recalcar que las variantes histónicas, son producto de cambios bioquímicos que determinan su comportamiento. A nivel molecular existen genes que codifican para estas variantes histónicas. estos genes también tienen patrones de expresión singulares como mencionaron previamente Cheema & Ausió, (2015) ó Skene & Henikoff, (2013). Un aspecto de particular interés se refiere a genes que modifican histonas es así que Hu et al., (2019) identifícaron 16 genes que codifican para proteínas involucradas en la acetilación de histonas (adicionan un grupo acetilo a residuos de lisina en el extremo N-terminal de las histonas del nucleosoma) directamente relacionadas con diferentes tipos de cáncer.

El estudio de las variantes histónicas (genes que las codifican y sus patrones de expresión, genes que causan estas variantes, o patrones de expresión de genes que se regulan por estas variantes) es un campo sumamente extenso y novedoso. Los efectos producidos por estas variantes y las aplicaciones posibles están aún siendo elucidadas.

CONCLUSIÓN

De todo lo anteriormente expuesto se resalta el profundo impacto que tienen las variantes histónicas sobre los organismos. Estas variantes (como una forma de epigenética) regulan de forma coordinada y fina la expresión de genes en respuesta a factores exógenos. Es por esto que se han consolidado como temas de investigación novedosos y de particular interés.

Agradecimientos

A Lien González, Alejandra Castañeda y Eileen Vélez por su constante apoyo durante nuestras investigaciones.

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Notas

Notas de autor

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