Helicobacter pyloriY LA EXPRESIÓN DE GENES EN PACIENTES CONADENOCARCINOMA GÁSTRICO
Helicobacter pylori AND GENE EXPRESSION IN PATIENTS WITH GASTRIC ADENOCARCINOMA
Revista de la Facultad de Ciencias
Universidad Nacional de Colombia, Colombia
ISSN: 2357-5549
Periodicidad: Semestral
vol. 9, núm. 2, 2020
Resumen: El cáncer gástrico (CG) es uno de los cánceres con mayor incidencia en el mundo. Diversos estudios han asociado la presencia de una infección crónica por Helicobacter pylori, como uno de los procesos claves en la formación, crecimiento y desarrollo de este cáncer. El adenocarcinoma gástrico es un subtipo de CG y representa alrededor del 90% de los casos reportados. Muchos estudios en pacientes con CG, han reportado la presencia de mutaciones en genes que cumplen funciones importantes en señalización celular, integridad genómica, adhesión celular, remodelación de cromatina, motilidad celular y formación del citoesqueleto. En este trabajo se analizó los datos provenientes del atlas del genoma del cáncer (TCGA), del cual se obtuvo datos de la expresión de estos genes (expresados en transcripciones por millón); se obtuvo la mediana, valor de los cuartiles y el valor P de la diferencia de medianas. Se encontró que la mayor parte estaban sobreexpresados en pacientes con adenocarcinoma gástrico. Sin embargo, algunos genes presentaron una expresión similar a lo observado en condiciones no cancerosas, cuando estaba presente una infección por H. pylori; y estos mismos genes presentaron una sobreexpresión en ausencia de H. pylori. Este estudio plantea que estos resultados se deberían a la metilación del ADN producida por esta bacteria, por lo que este mecanismo inhibiría la expresión de estos genes.
Palabras clave: Cáncer gástrico, mutación genética, expresión genética, Helicobacter pylori.
Abstract: Gastric cancer (GC) has one of the highest incidences of cancer in the world. Several studies have associated the presence of a chronic infection with Helicobacter pylori, as a key process in the formation, growth and development of this cancer. Gastric adenocarcinoma is a subtype of CG and represents about 90% of reported cases. Many studies in patients with GC have reported the presence of mutations in genes that perform important functions in cell signaling, genomic integrity, cell adhesion, chromatin remodeling, cell motility and cytoskeletal formation. In this work we analyzed data from the cancer genome atlas (TCGA), from which we obtained data on the expression of these genes (expressed in transcripts per million); the median, value of the quartiles and the p-value of the difference of medians were obtained. This work found that many genes were overexpressed in gastric adenocarcinoma patients. However, some genes had an expression similar to that observed in non-cancerous conditions, when H. pylori infection was present; and these genes had overexpression in the absence of H. pylori. This study suggests that this should bedue to DNA methylation produced by this bacterium, so this mechanism would inhibit the expression of these genes.
Keywords: Gastric cancer, genetic mutation, gene expression, Helicobacter pylori.
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer gástrico (CG) es uno de los cinco cánceres con mayor incidencia en el mundo. Siendo los factores genéticos, el estilo de vida y la presencia de Helicobacter pylori, las causas más importantes que predisponen la aparición de este cáncer (Sitarz et al., 2018; Ishaq & Nunn, 2015). Asimismo, se ha demostrado que H. pylori cumple un rol importante, pues esta bacteria libera sustancias tóxicas que generan mutaciones en la mucosa gástrica; además, una infección crónica por H. pylori produce una respuesta inflamatoria crónica (Ishaq & Nunn, 2015). Recientemente se ha propuesto a la metilación de ADN producida por esta bacteria, como un mecanismo que inhibe la expresión de genes supresores de tumores (Maeda et al., 2017).Estos tres mecanismos serían los responsables de la aparición de este cáncer en pacientes con una infección crónica por H. pylori (Maeda et al., 2017).
Diversos estudios, en pacientes con cáncer gástrico, han descrito la presencia de mutaciones en genes que cumplen funciones importantes en señalización celular, integridad genómica, remodelación de cromatina, adhesión celular, entre otros (Ver Tabla 1) (Lin et al., 2015). Dichas mutaciones generalmente producen inestabilidad genética y cromosómica, pérdida de adhesión celular, inhibición de la apoptosis, activación de protooncogenes e inhibición de genes supresores de tumores. Los cuales se han descrito como procesos claves en la transformación de una célula normal a maligna (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017).
| Integridad | Remodelación | Adhesión | Citoesqueleto | Vía de | |
| genómica | de cromatina | celular | y motilidad celular | señalización Wnt | Vía de señalización RTK |
| TP53 | ARID1A | CDH1 | RHOA | CTNNB1 | ERBB1 |
| BRCA1 | MLL3 | FAT4 | RAC1 | APC | ERBB2 |
| BRACA2 | CTNNA1 | ROCK1 | RNF43 | ERBB3 | |
| ROCK2 | ERBB4 RASA1 PIK3CA PTEN AKT1 MET FGFR2 PICK3R1 MAP3K6 KRAS NRAS AKT2 AKT3 MAP3K4 |
Asimismo, se ha reportado la sobreexpresión de genes que podrían ser útiles para el pronóstico clínico del cáncer gástrico; por ejemplo, el gen EGFR. Adicionalmente, se ha encontrado la sobreexpresión de genes que promueven el desarrollo y la proliferación de células tumorales (Marimuthu et al., 2011).
En este sentido, en las últimas décadas, muchos estudios han utilizado la nueva generación de secuenciadores (NGS) para analizar las alteraciones genéticas del cáncer. Los datos obtenidos en estos estudios se han recopilado en diversas bases de datos como el atlas del genoma del cáncer (TCGA) (Lin et al., 2015). Asimismo, utilizando tecnologías de ADNc y microarrays se ha podido estudiar el perfil de expresión génica del cáncer gástrico; con lo cual se ha identificado la sobreexpresión de determinados genes en diversos subtipos de cáncer gástrico como el adenocarcinoma gástrico (AG) (Marimuthu et al., 2011),el cual representa alrededor del 90% de los casos reportados (Zali et al., 2011; Morales-Díaz et al., 2018). Por lo tanto, el desarrollo de estos estudios permitirá encontrar nuevos biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de este cáncer (Marimuthu et al., 2011).
En este trabajo se analizaron los datos provenientes del TCGA, los cuales fueron obtenidos a partir del portal web UALCAN (Chandrashekar, D. S. et al., 2017). Se obtuvieron datos de la expresión de genes, que pueden sufrir mutaciones, en pacientes con adenocarcinoma gástrico. Además, se analizó la expresión de estos genes teniendo en cuenta la presencia o ausencia de H. pylori
2. MATERIALES Y MÉTODOS
Se diseñó una base de datos a partir de la información proporcionada por el TCGA (mediana, valor de los cuartiles y valor P de la relación de las medianas), la cual está disponible en el portal web UALCAN (Chandrashekar, D. S. et al., 2017), de los genes mostrados en la Tabla 1. Se obtuvieron datos de la expresión de estos genes, expresado en transcripciones por millón (TMP), en personas sin cáncer y pacientes con adenocarcinoma gástrico. Asimismo, se obtuvo datos de la expresión de estos genes teniendo en cuenta la presencia o ausencia de H. pylori. Este estudio analizó la expresión genética de determinados genes de 34 personas sin adenocarcinoma gástrico(N), 415 pacientes con adenocarcinoma gástrico sin especificar si presentan o no una infección por H. pylori (AG), 20 pacientes con adenocarcinoma gástrico y una infección por H. pylori (CGH) y 157 pacientes con adenocarcinoma gástrico y sin infección por H. pylori (CGS). Los pacientes incluidos en este estudio fueron todos los disponibles en el portal web UALCAN. Todos los pacientes con adenocarcinoma gástrico presentaron tumores primarios. Además, de los 415 pacientes con AG 268 fueron varones y 147 mujeres. El portal web UALCAN no menciona otras características demográficas; por lo que, este estudio considera sólo la presencia o ausencia de AG con y sin infección por H. pylori como variables de estudio.
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la Tabla 2 puede observarse la mediana (Me) y el rango intercuartil (RIQ) de las TMP de los genes presentados en la Tabla 1. Asimismo, en la Tabla 3 puede apreciarse el valor P de la diferencia de las medianas. De los genes presentados en la Tabla 1, sólo los genes FAT4, APC, ERBB4, PIK3R1, AKT2, AKT3 y MAP3K6 no presentan un valor P estadísticamente significativo (valor P > 0,05) cuando se comparan las medianas de N y AG. Las medianas de los otros genes están aumentadas y presentan un valor P estadísticamente significativo (valor P < 0,05) en los AG.
| Genes | N | AG | CGH | CGS | ||||
| Me | RIQ | Me | RIQ | Me | RIQ | Me | RIQ | |
| TP53 | 29.04 | 14.19 | 60.38 | 53.2 | 58.25 | 46.7 | 58.88 | 54.65 |
| BRCA1 | 3.14 | 1.68 | 10.4 | 7.98 | 7.93 | 8.28 | 11.98 | 8.15 |
| BRCA2 | 0.46 | 0.55 | 2.41 | 2.38 | 2.24 | 2.6 | 2.88 | 2.25 |
| ARID1A | 31.84 | 15.06 | 49.14 | 26.7 | 47.85 | 29.06 | 51.63 | 29.78 |
| MLL3 | 13.93 | 10.59 | 17.9 | 11.84 | 15.15 | 13.38 | 20.06 | 13.53 |
| CDH1 | 76.36 | 104.78 | 147.60 | 125.64 | 127.97 | 73.36 | 174.71 | 130.21 |
| FAT4 | 1.76 | 3.62 | 1.89 | 2.98 | 1.99 | 2.43 | 1.72 | 2.88 |
| CTNNA1 | 153.96 | 71.15 | 187.31 | 87.99 | 155.48 | 73.04 | 207.15 | 91.23 |
| RHOA | 403.67 | 72.37 | 455.8 | 185.23 | 412.42 | 164.89 | 436.02 | 192.37 |
| RAC1 | 162.38 | 51.26 | 248.57 | 93.18 | 209.85 | 91.63 | 253.52 | 92.41 |
| ROCK1 | 12.9 | 26 | 23.89 | 14.52 | 23.42 | 17.87 | 25.98 | 15.39 |
| ROCK2 | 10.61 | 10.36 | 16.71 | 12.73 | 13.06 | 7.19 | 17.27 | 12.46 |
| CTNNB1 | 97.58 | 50.5 | 154.15 | 94.1 | 141.83 | 80.06 | 162.32 | 89.65 |
| APC | 6.21 | 5.04 | 7.22 | 5.34 | 6.44 | 4.8 | 7.83 | 5.03 |
| RNF43 | 5.69 | 9.89 | 14.46 | 16.17 | 13.05 | 18.45 | 16.49 | 18.58 |
| ERBB2 | 48.31 | 69.07 | 75 | 50.63 | 59.37 | 46.12 | 91.41 | 72.53 |
| ERRB3 | 66.1 | 59.14 | 124.42 | 80.35 | 92.73 | 59.75 | 138.1 | 81.65 |
| ERBB4 | 0.05 | 0.07 | 0.02 | 0.03 | 3×10−3 | 0.01 | 0.01 | 0.03 |
| MET | 8.73 | 8.58 | 39.5 | 39.45 | 42.45 | 43.82 | 42.6 | 43.63 |
| FGFR2 | 19.82 | 15.67 | 20.49 | 22.3 | 23.54 | 13.78 | 20.57 | 21.86 |
| KRAS | 14.03 | 6.12 | 21.24 | 13.72 | 19.29 | 7.65 | 22.46 | 13.53 |
| NRAS | 15.38 | 10.04 | 30.88 | 20.97 | 26.1 | 8.87 | 33.15 | 20.68 |
| RASA1 | 10.97 | 6.28 | 14.78 | 8.39 | 15.61 | 6.84 | 16 | 9.02 |
| PIK3CA | 6.21 | 4.53 | 9.71 | 6.48 | 8.68 | 6 | 9.97 | 5.86 |
| PIK3R1 | 11.73 | 22.23 | 15.72 | 14.87 | 13.97 | 10.66 | 14.45 | 13.25 |
| PTEN | 22.89 | 12.18 | 25.84 | 14.43 | 23.73 | 8.25 | 26.25 | 14.93 |
| AKT1 | 87.67 | 45.73 | 101.85 | 47.6 | 89.45 | 63.43 | 103.75 | 47.6 |
| AKT2 | 40.96 | 22.52 | 40.64 | 23.02 | 36.51 | 20.2 | 40.89 | 22.52 |
| AKT3 | 12.47 | 42.82 | 12.55 | 13.95 | 13.14 | 14.4 | 9.37 | 9.44 |
| MAP3K6 | 9.76 | 9.94 | 11.19 | 9.71 | 11.32 | 11.3 | 11.1 | 9.33 |
| MAP3K4 | 8.77 | 6.49 | 13.49 | 6.77 | 11.54 | 3 | 14.72 | 6.84 |
ranscripciones por millón de genes en pacientes con adenocarcinoma gástrico. N: personas sin cáncer, AG: pacientes con adenocarcinoma gástrico sin especificar la presencia o ausencia de infección por H. pylori, CGH: pacientes con adenocarcinoma gástrico y H. pylori, CGS: pacientes con adenocarcinoma gástrico y sin H. pylori, Me: mediana, RIQ: rango intercuartil.
| N-AG | N-CGS | CGH-CGS | ||
| TP53 | < 10−12* | 1,2×10−3* | < 10−12* | 8,43×10−1 |
| BRCA1 | 1,62×10−12* | 5,87×10−5* | 1,62×10−12* | 1,26×10−2* |
| BRCA2 | 1,62×10−12* | 3,98×10−6* | < 10−12* | 2,02×10−1 |
| ARID1A | 1,68×10−9* | 1,58×10−3* | 1,61×10−10* | 5,32×10−1 |
| MLL3 | 1,04×10−2∗ | 1,68×10−1 | 9,10×10−4* | 2,51×10−1 |
| CDH1 | 3,71×10−5* | 3,95×10−2* | 4,92×10−8* | 1,09×10−2* |
| FAT4 | 3,32×10−1 | 5,62×10−1 | 1,92×10−1 | 2,41×10−1 |
| CTNNA1 | 1,3×10−3* | 4,5×10−1 | 3,02×10−6* | 1,97×10−2* |
| RHOA | 1,6×10−4* | 2,5×10−1 | 7,02×10−3* | 5,42×10−1 |
| RAC1 | 1,62×10−12∗ | 1,02×10−4* | 1,62×10−12* | 2,29×10−2* |
| ROCK1 | 9,7×10−3* | 1,88×10−1 | 1,18×10−3* | 4,22×10−1 |
| ROCK2 | 1,83×10−7* | 2,91×10−2* | 1,85×10−8* | 1,29×10−1 |
| CTNNB1 | < 10−12* | 1,06×10−3* | 4,99×10−11* | 1,81×10−2* |
| APC | 2,73×10−1 | 8,11×10−1 | 5,66×10−2 | 2,11×10−1 |
| RNF43 | < 10−12* | 3,17×10−2* | 3,22×10−9* | 8,31×10−1 |
| ERBB2 | 1,13×10−7* | 1,34×10−1 | 1,02×10−4∗ | 7,66×10−1 |
| ERBB3 | 1,62×10−12* | 1,96×10−3* | 1,62×10−12* | 6,98×10−3* |
| ERBB4 | 1,95×10−1 | 7,06×10−3* | 2,54×10−1 | 5,97×10−3* |
| MET | 4,92×10−10* | 3,98×10−5* | 2,3×10−10* | 2,09×10−1 |
| FGFR2 | 4,86×10−3* | 2,08×10−1 | 2,36×10−3* | 4,71×10−1 |
| KRAS | 1,09×10−10* | 1,68×10−3* | 1,96×10−5* | 1,38×10−3* |
| NRAS | 1,62×10−12* | 2,36×10−5* | 1,62×10−12* | 9,57×10−4* |
| RASA1 | 1,93×10−7* | 1,2×10−3* | 4,57×10−8* | 9,55×10−1 |
| PIK3CA | 5,81×10−5* | 3,44×10−2* | 5,22×10−4* | 6,06×10−1 |
| PIK3R1 | 9,68×10−1 | 7,8×10−1 | 6,3×10−1 | 8,74×10−1 |
| PTEN | 3,26×10−3* | 8,37×10−2 | 7,26×10−3* | 8,99×10−1 |
| AKT1 | 2,72×10−3* | 8,45×10−2 | 1,28×10−3* | 9,55×10−1 |
| AKT2 | 1,19×10−1 | 7,67×10−1 | 2,41×10−1 | 3,04×10−1 |
| AKT3 | 8,99×10−2 | 3,73×10−1 | 2,18×10−2* | 2,69×10−1 |
| MAP3K6 | 9,54×10−1 | 5,2×10−1 | 9,99×10−1 | 3,76×10−1 |
Diferencia de medianas. (∗) Estadísticamente significativo (Valor P < 0,05), N −AG: diferencia de las medianas de personas sin cáncer y pacientes con adenocarcinoma gástrico sin especificar la presencia o ausencia de H. pylori, N −CGH: diferencia de las medianas de personas sin cáncer y pacientes con adenocarcinoma gástrico y H. pylori, N −CGS: diferencia de las medianas de personas sin cáncer y pacientes con adenocarcinoma gástrico y sin H. pylori, CGH −CGS: diferencia de las medianas de pacientes con adenocarcinoma gástrico y H. pylori y pacientes con adenocarcinoma gástrico y sin H. pylori
Sin embargo, la mediana del gen AKT3 en CGS es menor a la mediana en N, además, esta diferencia es estadísticamente significativa. Asimismo, con respecto a los genes con medianas aumentadas en los AG, solamente los genes MLL3, CTNNA1, RHOA, ROCK1, ERBB2, FGFR2, PTEN, AKT1, AKT2, AKT3 y MAP3K6 no presentan un valor P estadísticamente significativo (valor P > 0,05), cuando se comparan las medianas de CGH y N; los demás genes, que tenían medianas aumentada en AG, presentan unas diferencias de medianas estadísticamente significativas cuando se comparan las medianas deCGH yCGS con N.
Por otro lado, se puede observar una diferencia estadísticamente significativa (valor P < 0,05) en la diferencia de medianas de los genes BRCA1, CDH1, CTNNA1, RAC1, CTNNB1, ERBB3, ERBB4, KRAS y NRAS, cuando se comparan las medianas de CGH y CGS. Se puede notar que las medianas de CGS están aumentadas en estos genes. Los defectos en los sistemas que mantienen la integridad del genoma pueden conducir a una inestabilidad genómica, lo cual produce mutaciones en diversos genes (Katona & Rustgi, 2017).
El gen TP53 esta mutado en la mayoría de los cánceres estudiados, cumple un rol importante en el mantenimiento de la integridad y estabilidad del genoma. Se ha reportado que entre el 36,5% y 55% de los casos de cáncer gástrico, presentan mutaciones en este gen (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017). Asimismo, se ha encontrado mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con CG (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017). En este estudio se encontró una sobreexpresión de genes involucrados en la integridad genómica (TP53,BRCA1 y BRCA2) en pacientes con AG. Además, la expresión del gen BRCA1 es mayor en pacientes con AG y sin H. pylori que en pacientes con AG y una infección por H. pylori. Estos resultados podrían sugerir que la expresión del gen BRCA1 se debería a la metilación, en la región promotora de este gen, mediada por H. pylori. Asimismo, diversos estudios sugieren que la sobreexpresión del gen TP53 está asociada a un mal pronóstico de CG (Yildirim et al., 2015; Ferreira-Bellini et al., 2012).
Los genes involucrados en la remodelación de la cromatina regulan la transcripción de genes, mediante la alteración de la estructura de la cromatina (Katona & Rustgi, 2017). El gen ARID1A codifica una subunidad del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF, este gen se encuentra frecuentemente mutado en pacientes con CG. También se han encontrado, mutados, genes de la familia de leucemia de linaje mixto (MLL) incluido el gen MLL3 (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017). En este trabajo se encontró la sobreexpresión del gen ARID1A en pacientes con AG. Asimismo, se halló la sobreexpresión del gen MLL3 en pacientes con AG y sin H. pylori. Un estudio, en pacientes con AG, reveló que la expresión alterada del gen ARID1A está asociada a un pronóstico desfavorable y a una invasión linfática (Inada et al., 2015). Por tanto, los pacientes con AG y H. pylori tendrían un mejor pronóstico que el grupo con AG y sin H. pylori, cuando la expresión del gen ARID1A en pacientes con AG y H. pylori es similar al del grupo sin AG.
Diversos estudios han reportado la presencia de mutaciones, en genes decodifican cadherinas, en pacientes con CG (Katona & Rustgi, 2017). Estos estudios destacan la importancia del gen CDH1, el cual codifica la proteína cadherina-E, además está frecuentemente mutado en pacientes conCG (Katona & Rustgi, 2017). La cadherina-E cumple un rol importante en la adhesión celular, mantenimiento de la polaridad, diferenciación y la arquitectura de las células. Además, el complejo cadherina-catetina regula varias vías de señalización celular como las vías Rho GTPasa y NF −κB. Adicionalmente, se ha encontrado que H. pylori puede promover la metilación del gen CDH1; asimismo, se ha reportado esta modificación epigenética en estadios tempranos de CG celular (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017).
La sobreexpresión del gen CDH1 reduce la activación del NF −κB, lo cual reduciría la activación de los genes BCL2, IL−6 y TNF; estos genes promueven la inflamación, reducen la apoptosis y aumentan la supervivencia celular. Además, el genCDH1 cumpliría la función de gen supresor de tumores (Lui & Chu, 2014). En este estudio se encontró que la expresión del genCDH1 en pacientes con AG y H. pylori es menor a la de pacientes con AG y sin H. pylori; por lo que los pacientes con AG y sin H. pylori tendrían un mal pronóstico.
El gen CTNNA1 codifica la catetina−α−E, la alteración del funcionamiento de este gen está asociado a una débil adhesión celular, reducción de la inhibición por contacto y aumento del crecimiento celular (Katona & Rustgi, 2017). Por otro lado, el gen FAT4 de la familia de las cadherinas FAT, codifica una cadherina que regula la vía de señalización Wnt/catetina β; la cual está implicada en el desarrollo, crecimiento y diferenciación de células madres (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017). En este trabajo se encontró la sobreexpresión del gen CTNNA1 en pacientes con AG y sin H. pylori. En estas condiciones estos pacientes tendrían alterada la adhesión celular y los procesos de comunicación celular.
El gen RHOA codifica una GTPasa de la familia Rho GTPasas y está involucrado en la formación del citoesqueleto (Katona & Rustgi, 2017). Además, participa en la formación y el desarrollo de muchos tipos de cánceres; y se ha reportado la sobreexpresión de este gen en pacientes con CG (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017). Asimismo, se ha encontrado la sobreexpresión del gen RAC1 en CG y han sugerido que cumple un papel en la carcinogénesis y la progresión del CG (Porter et al., 2016). También se han reportado mutaciones en los genes ROCK1 y ROCK2, los cuales son efectores de las Rho GTPasas, en pacientes con CG (Porter et al., 2016).
En este sentido, en este trabajo se encontró la sobreexpresión de los genes RHOA y ROCK1 en pacientes con AG y sin H. pylori. Además, la expresión del gen RAC1 fue menor en pacientes con AG y H. pylori que en pacientes con AG y sin H. pylori. Lo cual sugiere que estos pacientes con menor expresión tendrían a progresar lentamente a estados más severos que los pacientes con AG y sin H. pylori.
El CTNNB1 codifica la proteína β-catetina, la cual forma parte de la vía de señalización Wnt/β-catetina; dicha vía de señalización regula la expresión de genes involucrados en la proliferación celular. Los genes APC y RNF43 codifican proteínas reguladoras de la vía de señalización Wnt/β-catetina; asimismo, se han encontrado mutaciones en estos genes en pacientes con CG (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017; Chiurillo, 2015).
En este trabajo se encontró que el gen CTNNB1 tenía una mayor expresión en pacientes con AG y sin H. pylori que en pacientes con AG y con H. pylori. Por lo que estos pacientes tendrían mayores alteraciones en los procesos de proliferación celular y por lo tanto mayor probabilidad de progresar a estadios más severos.
Los receptores tirosina quinasa (RTK) son receptores celulares que se activan por la unión de factores de crecimiento, hormonas, citoquinas, etc. La unión de un ligando a un receptor RTK produce la dimerización del receptor, lo cual ocasiona una autofosforilación de residuos de tirosina; esto genera la activación de segundos mensajeros como la fosfolipasaC−γ (PLCγ), Raf y fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K). La activación de estas proteínas produce la fosforilación y activación de más proteínas corriente abajo. En este sentido, esta vía de señalización regula la migración, proliferación, diferenciación y supervivencia celular (Park et al., 2016; Regad, 2015).
Las alteraciones en la vía de señalización RTK están implicadas en el desarrollo y la progresión del cáncer. Se han reportado mutaciones en diversos genes que codifican RTK como la familia ERBB, MET y FGFR2, en pacientes con CG. Asimismo, la sobreexpresión de estos genes se ha asociado con un pronóstico desfavorable en pacientes conCG (Park et al., 2016). También se ha reportado mutaciones en genes que codifican a miembros de la familia Ras (KRAS,NRAS y RASA1). Asimismo, se han encontrado mutaciones en la vía MAP (MAP3K6 y MAP3K4) y en la vía PI3K (PIK3CA,PIK3R1 y PTEN) en pacientes con CG. Además, se ha reportado mutaciones en genes que codifican serina/treonina quinasas como la familia AKT en pacientes con CG (Lin et al., 2015; Katona & Rustgi, 2017).
En este trabajo se encontró la sobreexpresión de varios RTK (ERBB, MET y FGR2) y miembros de la familia Ras (NRAS, KRAS y RASA 1) en pacientes con AG. Asimismo, se halló la sobreexpresión de algunos genes de la vía PI3K (PIK3CA y PTEN) y el gen AKT1 en pacientes con AG. La expresión de los genes ERBB2, PTEN y AKT1 estaba elevada en pacientes con AG y sin H. pylori, en cambio en pacientes con AG y con H. pylori la expresión de estos genes fue similar a lo encontrado en pacientes sin AG.
La acumulación de metilación aberrante en el ADN ocasiona la inactivación de genes supresores de tumores. Este mecanismo epigenético sería inducido por H. pylori y permitiría el crecimiento y desarrollo del CG (Maeda et al., 2017). Asimismo, un estudio que evaluó la expresión génica en células de la mucosa gástrica en presencia de H. pylori, encontró que esta bacteria podría alterar la expresión génica de estas células y activar las vías de señalización MAPK y Wnt/β-catetina (Yang et al., 2012).
4. CONCLUSIÓN
Muchos de los genes presentados en este estudio tienen una expresión similar a la observada en condiciones no cancerosas, cuando está presente una infección por H. pylori; sin embargo, en ausencia de esta bacteria, la expresión de estos genes está elevada. En este estudio se plantea que estos resultados se deberían a una metilación aberrante en el ADN. En conclusión, las mutaciones en genes que cumplen roles importantes en procesos celulares claves generan alteraciones que a la larga producen cáncer. Este estudio encontró la sobreexpresión de muchos de estos genes en pacientes con AG; sin embargo, en presencia de H. pylori se encontró que muchos genes presentan una expresión similar a la observada en condiciones no cancerosas.
Helicobacter pylori Y LA EXPRESIÓN DE GENES EN PACIENTES CON ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
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